Дифлюзол: инструкция, применение, цена

Дифлюзол – это производное триазола, противогрибковое средство. Препарат предназначен для системного применения.

Состав и форма выпуска

Дифлюзол выпускается в капсулах.

Действующее вещество:  1 капсула содержит флуконазола, в пересчете на 100 % вещество 150 мг.

Вспомогательные вещества: кальция стеарат, натрия крахмалгликолят (тип А).

Состав оболочки капсулы: желатин, патентованный синий V (Е 131), хинолиновый желтый (Е 104), титана диоксид (Е 171).

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы № 1, корпус бирюзового цвета, крышка зеленого цвета. Содержимое капсул – порошок белого или почти белого цвета, без запаха.

Фармакологические свойства

Флуконазол – это противогрибковый препарат класса триазолов. Он является селективным ингибитором грибковых ферментов, необходимых для синтеза эргостерола. Механизм его действия основан на подавлении грибкового 14 альфа-ланостерол-деметилирования. Это является важнейшим этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Аккумуляция 14 альфа-метил-стеролов в результате коррелирует с последующей потерей эргостерола мембрану грибковой клетки и отвечает за противогрибковую активность действующего вещества Дифлюзола. Флуконазол более избирателен к грибковым ферментам цитохрома Р450.

Применение флуконазола (50 мг/сут.) на протяжении терапии длительностью 28 дней не повлияло на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин, а также на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. В дозе 200-400 мг в сутки это вещество не оказывает  значимого влияния на эндогенные стероиды или на ответ на стимуляцию АКТГ у здоровых испытуемых мужского пола.

Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении многих видов Candida. При этом C.glabrata имеет широкий диапазон чувствительности, тогда как C.krusei резистентный к действующему веществу Дифлюзола.

Кроме того, флуконазол in vitro демонстрирует активность против Cryptococcus neoformans и gattii, эндемических плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis.

Изучив результаты исследований на животных можно сделать вывод, что существует корреляция между минимальной ингибирующей концентрацией и итоговой эффективностью против микозов, вызванных видами Candida. Просматривается линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола (примерно 1:1). Плюс существует прямая, хотя и недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на терапию орального кандидоза и кандидемии (в меньшей степени).

Микроорганизмы р. Candida проявляют многочисленные механизмы резистентности к различным азольным противогрибковым средствам. При этом флуконазол демонстрирует высокую МИК против штаммов грибов, имеющих один или более механизмов резистентности. Это может иметь негативное влияние. Сообщалось о случаях развития суперинфекции Candida spp. Для лечения таких случаев следует применять альтернативные противогрибковые средства.

Фармакокинетика

При внутривенном и пероральном применении фармокинетические свойства Дифлюзола являются похожими.

Флуконазол отлично всасывается при пероральном применении. Уровень препарата в плазме крови, его системная биодоступность превышают 90 % в плазме крови (данный уровень достигается при внутривенном введении). Одновременный прием пищи никак не влияет на всасывание препарата. Пиковая концентрация достигается спустя 0,5-1,5 часа после приема Дифлюзола. Концентрация препарата пропорциональна дозе. Равновесной концентрации на уровне 90 % можно достигнуть уже на второй день лечения. Правда, при условии приема в первый день нагрузочной дозы, которая вдвое превышает обычную суточную дозировку.

Объем распределения равен общему содержанию жидкости в организме. При этом связывание с белками плазмы крови остается на низком уровне (11-12 %).

Флуконазол проникает во все жидкости организма хорошо. Его уровень в слюне и мокроте не отличается от концентрации вещества в плазме крови. У больных грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает примерно 80 % от концентрации вещества в плазме крови.

Высокие концентрации в коже (которые превышают сывороточные) достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте.  Концентрация действующего вещества Дифлюзола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг однократно в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г при наличии заболеваний ногтей. Причем флуконазол определяли в образцах ногтей через полгода после завершения терапии.

Метаболизируется незначительно. Лишь 11 % флуконазола выводится с мочой в измененном виде. Это вещество – селективный ингибитор изоферментов CYP2С9 и CYP3A4, ингибитор фермента CYP2С19.

Период полувыведения флуконазола из плазмы крови занимает порядка 30 часов. Преимущественно он выводится почками: 80 % введенной дозы обнаруживается в моче, причем в неизмененном виде. Клиренсы флуконазола и креатинина пропорциональны.

Именно продолжительный период полувыведения из плазмы крови Дифлюзола и дает возможность его разового применения при вагинальном кандидозе, а также применение препарата однократно в неделю при других показаниях.

Почечная недостаточность. Если у пациентов есть почечная недостаточность тяжелой степени, то период полувыведения увеличивается до 98 часов. Данной категории пациентов важно уменьшить дозу. Флуконазол удаляется путем гемодиализа, также может немного помочь интраперитонеальный диализ. Трехчасовой сеанс гемодиализа  вполовину понижает уровень этого вещества в плазме крови.

Пациенты пожилого возраста. Изменения фармакокинетики полностью зависят от параметров функциональных способностей почек.

Показания к применению

Дифлюзол назначают пациентам при остром вагинальном кандидозе и кандидозном баланите, если местная терапия уже неуместна.

Противопоказания

Гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или к любым из вспомогательных веществ препарата.

Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, которые применяют флуконазол многократно в дозах 400 мг/сутки и выше (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения).

Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, которые удлиняют интервал QT и метаболизируются с помощью фермента CYP3A4 (например, цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина).

Передозировка

Поступали сообщения касательно передозировки флуконазолом, в которых одновременно сообщалось о галлюцинациях и параноидальном поведении.

В таких случаях необходимо провести симптоматическую терапию, если есть необходимость, то промыть желудок.

Флуконазол экскретируется с мочой, поэтому форсированный диурез поможет ускорить выведение препарата. Также хорошо помогает сеанс гемодиализа.

Побочные эффекты

Наиболее часто (˃1/10) поступала информация о таких побочных эффектах, как: головная боль, боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота, сыпь, повышение уровня АЛТ, АСТ и щелочной фосфатазы крови.

Также наблюдались побочные реакции со стороны:

• системы крови и лимфатической системы – анемия (нечасто), агранулоцитоз, лекопения, нейтропения, тромбоцитопения (редко);
• иммунной системы – анафилаксия (редко);
• метаболизма – снижение аппетита (нечасто), гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия (редко);
• психики –  бессонница, сонливость (нечасто);
• нервной системы – головная боль (часто), судороги, головокружение, парестезии, нарушение вкуса (нечасто), тремор (редко);
• органов слуха и вестибулярного аппарата – вертиго (нечасто);
• сердца – пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT (редко);
• ЖКТ – боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота (часто), запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту (нечасто);
• кожи и подкожной ткани – сыпь (часто), зуд, медикаментозный дерматит, крапивница, повышенная потливость (нечасто), токсический эпидермальный некролиз, отек лица, синдром Стивенса-Джонсона, генерализованный экзантематозный пустулез в острой форме, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, алопеция (редко);
• соединительной ткани – миалгия (нечасто).

Также могут возникать нечасто общие расстройства. Например, повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка. Редко  фиксируется печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение, нечасто – холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина.

Дети. Частота и характер побочных реакций у детей сопоставимы с побочными реакциями у взрослых.

Особенности применения

Дерматофития. При терапии детей флуконазол не превышает гризеовульфин по эффективности и общий показатель его эффективности составляет меньше 20 %. Поэтому флуконазол не стоит применять для лечения этих заболеваний.

Криптококоз и глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения легочного криптококоза, криптококоза кожи, паракокцидиоидомикоза, гистоплазмоза и кожно-лимфатического споротрихоза недостаточно.

Почечная система. Препарат следует применять с осторожностью.

Гепатобилиарная система. В редких случаях возможно возникновение тяжелой гепатотоксичности, в т. ч. с летальными случаями, преимущественно у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, достаточно прекратить терапию. За пациентами, у которых наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печени, важно установить тщательное наблюдение.

Сердечно-сосудистая система. Флуконазол ассоциируется с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Редко сообщалось о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Такие сообщения касались преимущественно пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска: структурные заболевания сердца, нарушение электролитного обмена и одновременный прием других лекарств, влияющих на интервал QT. Нужно осторожно применять Дифлюзол пациентам с риском развития аритмий.

Дерматологические реакции. Редко сообщалось о развитии эксфолиативных кожных реакций (синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз). Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появилась сыпь, то дальнейшее применение препарата следует прекратить.

Гиперчувствительность. Изредка сообщалось об анафилактических реакциях.

Способ применения и дозы

Капсулы Дифлюзола рекомендуется глотать целиком. Прием препарата совершенно не зависит от приема пищи.

Взрослым назначают однократный прием 150 мг Дифлюзола.

Пациентам пожилого возраста при условии отсутствия признаков нарушения функции почек применяют обычную дозу.

Если имеется нарушение работы почек, но препарат используется однократно, то корригировать дозу нет нужды.

Когда у пациентов есть нарушение функции печени, Дифлюзол принимается с повышенной осторожностью, т. к. информации относительно его приема этой категорией больных недостаточно.

Дети

Эффективность и безопасность использования Дифлюзола с целью лечения генитальных кандидозов у детей еще не установлены, хотя и имеются исчерпывающие данные насчет применения его детьми. При острой необходимости приема препарата подросткам (с 12 до 17 лет), нужно использовать обычные дозы для взрослых пациентов.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные, которые были получены при однократном либо повторном применении флуконазола в обычных дозах (< 200 мг/сутки) нескольким сотням беременных женщин на протяжении I триместра беременности, не продемонстрировали каких-либо нежелательных эффектов на плод.

Поступала информация о многочисленных врожденных патологиях у новорожденных (в т. ч. про брадифрению, дисплазию ушной раковины, сильное увеличение переднего темечка, искривление бедра, плечелоктевой синостоз), матери которых использовали для лечения слишком высокие дозы флуконазола (400-800 мг/сутки) 3 либо больше месяцев с целью лечения кокцидиоидоза. Однако связь между приемом флуконазола и указанными случаями не была установлена.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность Дифлюзола.

Не нужно использовать обычные дозы флуконазола и краткосрочные курсы лечения в период беременности без крайней необходимости. Также не рекомендуются высокие дозы флуконазола и/либо длительные курсы лечения флуконазолом беременным женщинам, за исключением лечения инфекций, потенциально угрожающих жизни.

Флуконазол может проникать в грудное молоко, где его концентрации ниже, чем в плазме крови.

Кормление грудью разрешается продолжать после однократного применения обычной дозы флуконазола (200 мг или меньше). Но при многократном использовании Дифлюзола грудное вскармливание нужно отменить, как и при использовании высоких доз флуконазола.

Способность влиять на скорость реакции

Исследования не проводили.

Пациентов важно проинформировать насчет возможности развития головокружения, судорог. При возникновении подобных симптомов не стоит управлять авто или работать с иными механизмами.

Лекарственное взаимодействие

Противопоказано совместное применение с:

Цизапридом: возможно развитие побочных реакций со стороны сердца, в т. ч. пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт».

Терфенадином: из-за развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QT у пациентов.

Астемизолом: снижается его клиренс, что приводит к удлинению интервала QT и редко – к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Пимозидом и хинидином: возможно угнетение метаболизма пимозида или хинидина, что чревато удлинением интервала QT и порой приводит к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Эритромицином: повышается риск развития кардиотоксичности и внезапного сердечного летального исхода.

Не рекомендуется одновременно проводить лечение препаратами на основе флуконазола и галофантрином, поскольку повышается концентрация последнего в плазме крови за счет угнетения CYP3A4. Есть вероятность увеличения риска развития кардиотоксичности и внезапного сердечного летального исхода.

Одновременный прием Рифампицина с Дифлюзолом приводил к снижению AUC на 25 % и сокращал период полувыведения флуконазола на 20 %. Поэтому при приеме лекарств на основе рифампицина нужно рассказать об этом врачу и он примет решение о повышении дозы флуконазола.

Флуконазол – мощный ингибитор изофермента 2С9 цитохрома Р450 (CYP) и умеренный ингибитором CYРЗА4, а также ингибитор CYP2С19. При одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, метаболизируемых CYP2С9, CYP2С19 и CYРЗА4. Важно учитывать, что угнетающее действие флуконазола на ферменты сохраняется 4-5 суток после его применения.

Влияние флуконазола на иные лекарственные средства:

Альфентанил: при совместном приеме альфентанила (20 мкг/кг) и флуконазола (400 мг) здоровыми добровольцами происходило двукратное увеличение AUC10, вероятно из-за ингибирования CYРЗА4. Возможно, нужна коррекция дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол может усиливать действие амитриптилина и нортриптилина. Стоит измерять их концентрации в начале терапии и через 1 неделю. При необходимости откорригировать дозу.

Антикоагулянты: сообщалось о случаях развития кровотечений (гематом, носового кровотечения, ЖКТ- кровотечений, гематурии и мелены) наряду с удлинением протромбинового времени. Стоит тщательно контролировать протромбиновое время у больных, одновременно применяющих кумариновые антикоагулянты.

Бензодиазепины короткого действия (мидазолам, триазолам): прием флуконазола после мидазолама приводил к значительному повышению концентрации мидазолама, а также к усилению психомоторных эффектов. Применение флуконазола (200 мг/сутки) и триазолама приводило к повышению AUC и периода полувыведения в 4,4 раза. Если пациенту нужно назначить их комбинированный прием, то рекомендуется одновременно назначить терапию бензодиазепинами.

Карбамазепин: происходит угнетение метаболизма карбамазепина, его уровень в сыворотке крови повышается на 30 %. Есть риск развития проявлений токсичности, необходима коррекция дозы.

Блокаторы кальциевых каналов: флуконазол может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Важен тщательный мониторинг развития побочных реакций.

Целекоксиб: при одновременном приеме флуконазола (200 мг/сут.) и целекоксиба  (200 мг) Сmax и AUC целекоксиба повышались на 68 % и 134 %. При необходимости совместной терапии необходимо понизить дозу целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид:  возможно повышение уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: есть информация об одном летальном исходе по причине интоксикации фентанилом из-за возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. Повышение концентрации фентанила чревато угнетением дыхания, нужны коррекции дозировок.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: повышается риск развития миопатии и рабдомиолиза. Важно проводить мониторинг уровня креатинкиназы. При диагностировании либо подозрении на миопатию/рабдомиолиз использование ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить как можно скорее.

Иммуносупрессоры:

• Циклоспорин: повышается концентрация и AUC циклоспорина примерно в 1,8 раза при приеме флуконазола (200 мг/сутки) и циклоспорина (2,7 мг/кг/сутки). Нужно снизить дозировку циклоспорина.
• Эверолимус: флуконазол может увеличить концентрацию эверолимуса в сыворотке крови.
• Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса, нужна коррекция дозы.
• Такролимус: флуконазол порой может повышать концентрации такролимуса в сыворотке крови до пяти раз при его пероральном применении. При внутривенном применении такролимуса не происходит значительных изменений фармакокинетики. Дозу такролимуса для перорального применения нужно снижать.

Лозартан: угнетается метаболизм лозартана до его активного метаболита. Рекомендуется осуществлять мониторинг артериального давления.

Метадон: происходит повышение концентрации метадона в сыворотке крови, не обойтись без коррекции дозы.

Нестероидные противовоспалительные препараты: Дифлюзол способен повышать системную экспозицию НПВП, которые метаболизируются CYP2С9.

Фенитоин: угнетается метаболизм фенитоина в печени. Одновременное применение флуконазола многократно и этого вещества внутривенно приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75 % и Сmin на 128 %. Важно проводить мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови, чтобы избежать развития токсического действия.

Преднизон: есть информация о пациенте, у которого после трансплантации печени развилась острая недостаточность коры надпочечных желез на фоне приема преднизона. Она возникла после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Возможно прекращение приема флуконазола вызвало усиление активности CYРЗА4, что ускорило метаболизм преднизона.

Рифабутин: повышается концентрация рифабутина в сыворотке крови, что чревато увеличением AUC рифабутина до 80 %. Сообщалось о случаях развития увеита.

Саквинавир: флуконазол повышает AUC и Сmax саквинавира на 50 % и 55 % из-за угнетения его метаболизма в печени, ингибирования Р-гликопротеина. Есть необходимость в коррекции дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины: период полувыведения у здоровых добровольцев удлиняется. Рекомендуется часто осуществлять контроль сахара в крови, понижать дозу производных сульфонилмочевины.

Теофиллин: может снизиться средний клиренс теофиллина в плазме крови на 18%.

Алкалоиды барвинка: есть вероятность повышения концентрации алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина), это чревато развитием нейротоксических эффектов.

Витамин А: есть информация, что у пациента при комбинированной терапии наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора головного мозга. Данный эффект исчез после отмены флуконазола.

Зидовудин: повышается Сmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 %. Период полувыведения зидовудина увеличивается на 128 %. Рекомендуется обратиться к врачу, он определит целесообразность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин: значимых фармакокинетических взаимодействий не выявлено при исследованиях.

Пероральные контрацептивы: при приеме флуконазола в дозе 50 мг никакого влияния на уровень гормонов не было, но при повышении дозировки Дифлюзола до 200 мг в сутки увеличились AUC этинилэстрадиола на 40 % и левоноргестрела – на 24 %.

Ивакафтор: повышается экспозиция ивакафтора втрое, а гидроксиметиливакафтора (M1) – в 1,9 раза. Дозировку ивакафтора лучше снизить до 150 мг в сутки.

Условия и срок хранения

Дифлюзол можно хранить 4 года в комнатных условиях.

Цена

1 таблетка Дифлюзола в дозировке 150 мг стоит около 40-45 грн.