Дифлюзол: інструкція, застосування, ціна

Дифлюзол – це похідний триазолу, протигрибковий засіб. Препарат призначений для системного застосування.

Склад і форма випуску

Дифлюзол випускається в капсулах.

Діюча речовина: 1 капсула містить флуконазолу, у перерахуванні на 100 % речовину 150 мг.

Допоміжні речовини: кальцію стеарат, натрію крохмальгліколят (тип А).

Склад оболонки капсули: желатин, патентований синій V (Е 131), хіноліновий жовтий (Е 104), титану діоксид (Е 171).

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули № 1, корпус бірюзового кольору, кришка зеленого кольору. Вміст капсул – порошок білого або майже білого кольору, без запаху.

Фармакологічні властивості

Флуконазол – це протигрибковий препарат класу триазолів. Він є селективним інгібітором грибкових ферментів, необхідних для синтезу ергостеролу. Механізм його дії заснований на придушенні грибкового 14 альфа-ланостерол-деметилювання. Це є найважливішим етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14 альфа-метил-стеролів у результаті корелює з подальшою втратою ергостеролу мембрану грибкової клітини та відповідає за протигрибкову активність діючої речовини Дифлюзолу. Флуконазол більш вибірковий до грибкових ферментів цитохрому Р450.

Застосування флуконазолу (50 мг/доб.) протягом терапії тривалістю 28 днів не вплинуло на рівень тестостерону у плазмі крові у чоловіків, а також на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. У дозі 200-400 мг на добу ця речовина не виявляє значущого впливу на ендогенні стероїди або на відповідь на стимуляцію АКТГ у здорових добровольців чоловічої статі.

Флуконазол in vitro демонструє протигрибкову активність щодо багатьох видів Candida. При цьому C. glabrata має широкий діапазон чутливості, тоді як C. krusei резистентний до діючої речовини Дифлюзолу.

Крім того, флуконазол in vitro демонструє активність проти Cryptococcus neoformans і gattii, ендемічних цвілевих грибів Blastomices dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis.

Вивчивши результати досліджень на тваринах, можна зробити висновок, що існує кореляція між мінімальною інгібуючою концентрацією та підсумковою ефективністю проти мікозів, спричинених видами Candida. Простежується лінійна залежність між AUC та дозою флуконазолу (приблизно 1:1). Плюс існує прямий, хоча і недостатній зв'язок між AUC або дозою і позитивною клінічною відповіддю на терапію орального кандидозу та кандидемії (меншою мірою).

Мікроорганізми р. Candida виявляють численні механізми резистентності до різних азольних протигрибкових засобів. При цьому флуконазол демонструє високу МІК проти штамів грибів, що мають один або більше механізмів резистентності. Це може мати негативний вплив. Повідомлялося про випадки розвитку суперінфекції Candida spp. Для лікування таких випадків слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби.

Фармакокінетика

При внутрішньовенному та пероральному застосуванні фармокінетичні властивості Дифлюзолу є подібними.

Флуконазол відмінно всмоктується при пероральному застосуванні. Рівень препарату у плазмі крові, його системна біодоступність перевищують 90 % у плазмі крові (цей рівень досягається при внутрішньовенному введенні). Одночасний прийом їжі не впливає на всмоктування препарату. Пікова концентрація досягається через 0,5-1,5 години після прийому Дифлюзолу. Концентрація препарату пропорційна дозі. Рівноважної концентрації на рівні 90 % можна досягти вже на другий день лікування. Правда, за умови прийому у перший день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.

Об'єм розподілу дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. При цьому зв'язування з білками плазми крові залишається на низькому рівні (11-12 %).

Флуконазол проникає в усі рідини організму добре. Його рівень у слині та мокротинні не відрізняється від концентрації речовини в плазмі крові. У хворих грибковим менінгітом рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає приблизно 80 % від концентрації речовини в плазмі крові.

Високі концентрації у шкірі (які перевищують сироваткові) досягаються у роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Концентрація діючої речовини Дифлюзолу в нігтях після 4 місяців застосування 150 мг один раз на тиждень становила 4,05 мкг/г у здорових добровольців і 1,8 мкг/г при наявності захворювань нігтів. Причому флуконазол визначали в зразках нігтів через пів року після завершення терапії.

Метаболізується незначно. Лише 11 % флуконазолу виводиться з сечею у зміненому вигляді. Це речовина – селективний інгібітор ізоферментів СУР2С9 та CYP3A4, інгібітор ферменту СУР2С19.

Період напіввиведення флуконазолу із плазми крові становить близько 30 годин. Переважно він виводиться нирками: 80 % введеної дози виявляється в сечі, причому в незміненому вигляді. Кліренси флуконазолу і креатиніну пропорційні.

Саме тривалий період напіввиведення з плазми крові Дифлюзолу і дає можливість разового застосування при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату один раз на тиждень при інших показаннях.

Ниркова недостатність. Якщо у пацієнтів є ниркова недостатність тяжкого ступеня, період напіввиведення збільшується до 98 годин. Даній категорії пацієнтів важливо зменшити дозу. Флуконазол видаляється шляхом гемодіалізу, також може трохи допомогти інтраперитонеальний діаліз.  Тригодинний сеанс гемодіалізу вполовину знижує рівень цієї речовини в плазмі крові.

Пацієнти похилого віку. Зміни фармакокінетики повністю залежать від параметрів функціональних здібностей нирок.

Показання до застосування

Дифлюзол призначають пацієнтам при гострому вагінальному кандидозі та кандидозному баланіті, якщо місцева терапія вже недоречна.

Протипоказання

Гіперчутливість до флуконазолу, інших азольних сполук або до будь-яких з допоміжних речовин препарату.

Одночасне застосування флуконазолу та терфенадину пацієнтам, які застосовують флуконазол багаторазово в дозах 400 мг/добу і вище (згідно з результатами дослідження взаємодії багаторазового застосування).

Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, які подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3A4 (наприклад, цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину).

Передозування

Надходили повідомлення щодо передозування флуконазолом, в яких одночасно повідомлялося про галюцинації і параноїдальну поведінку.

У таких випадках необхідно провести симптоматичну терапію, якщо є необхідність, то промити шлунок.

Флуконазол екскретується з сечею, тому форсований діурез допоможе прискорити виведення препарату. Також добре допомагає сеанс гемодіалізу.

Побічні ефекти

Найбільш часто (1/10) надходила інформація про такі побічні ефекти як головний біль, біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, висип, підвищення рівня АЛТ, АСТ та лужної фосфатази крові.

Також спостерігалися побічні реакції з боку:

• системи крові та лімфатичної системи – анемія (нечасто), агранулоцитоз, лекопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія (рідко);
• імунної системи – анафілаксія (рідко);
• метаболізму – зниження апетиту (нечасто), гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія (рідко);
• психіки – безсоння, сонливість (нечасто);
• нервової системи – головний біль (часто), судоми, запаморочення, парестезії, порушення смаку (нечасто), тремор (рідко);
• органів слуху та вестибулярного апарату – вертиго (нечасто);
• серця – пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует», подовження інтервалу QT (рідко);
• ШКТ – біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання (часто), запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті (нечасто);
• шкіри та підшкірної тканини – висип (часто), свербіж, медикаментозний дерматит, кропив'янка, підвищена пітливість (нечасто), токсичний епідермальний некроліз, набряк обличчя, синдром Стівенса-Джонсона, генералізований екзантематозний пустульоз в гострій формі, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, алопеція (рідко);
• сполучної тканини – міалгія (нечасто).

Також можуть виникати нечасто загальні розлади. Наприклад, підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, лихоманка. Рідко фіксується печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцеллюлярна поразка, нечасто – холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну.

Діти. Частота і характер побічних реакцій у дітей співвідносяться з побічними реакціями у дорослих.

Особливості застосування

Дерматофітія. При терапії дітей флуконазол не перевищує гризеовульфин по ефективності й загальний показник його ефективності становить менше, ніж 20 %. Тому флуконазол не слід застосовувати для лікування цих захворювань.

Криптококоз і глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флуконазолу для лікування легеневого криптококозу, криптококозу шкіри, паракокцидіоїдомікозу, гістоплазмозу та шкірно-лімфатичного споротрихозу недостатньо.

Ниркова система. Препарат слід застосовувати з обережністю.

Гепатобіліарна система. У рідкісних випадках можливе виникнення тяжкої гепатотоксичності, у т. ч. з летальними випадками, переважно у пацієнтів з тяжкими основними захворюваннями. Зазвичай, гепатотоксичність, викликана флуконазолом, зворотна, достатньо припинити терапію. За пацієнтами, у яких спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, важливо встановити ретельне спостереження.

Серцево-судинна система. Флуконазол асоціюється з подовженням інтервалу QT на електрокардіограмі. Рідко повідомлялося про пароксизмальні шлуночкові тахікардії типу «пірует». Такі повідомлення стосувалися переважно пацієнтів з тяжкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику: структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасний прийом інших ліків, що впливають на інтервал QT. Потрібно обережно застосовувати Дифлюзол пацієнтам із ризиком розвитку аритмій.

Дерматологічні реакції. Рідко повідомлялося про розвиток ексфоліативних шкірних реакцій (синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз). Пацієнти зі СНІДом більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій. Якщо у хворого з поверхневою грибковою інфекцією з'явилася висипка, то подальше застосування препарату слід припинити.

Гіперчутливість. Зрідка повідомлялося про анафілактичні реакції.

Спосіб застосування та дози

Капсули Дифлюзолу рекомендується ковтати цілими. Прийом препарату абсолютно не залежить від прийому їжі.

Дорослим призначають одноразовий прийом 150 мг Дифлюзолу.

Пацієнтам літнього віку за умови відсутності ознак порушення функції нирок застосовують звичайну дозу.

Якщо є порушення роботи нирок, але препарат використовується одноразово, то коригувати дозу немає потреби.

Коли у пацієнтів є порушення функції печінки, Дифлюзол приймається з підвищеною обережністю, оскільки інформації щодо його прийому цією категорією хворих недостатньо.

Діти

Ефективність і безпека використання Дифлюзолу з метою лікування генітальних кандидозів у дітей ще не встановлені, хоча і є вичерпні дані щодо застосування його дітьми. При гострій потребі прийому препарату підліткам (з 12 до 17 років), потрібно використовувати звичайні дози для дорослих пацієнтів.

Застосування при вагітності та годуванні груддю

Дані, які були отримані при одноразовому або повторному застосуванні флуконазолу у звичайних дозах (< 200 мг/добу) кільком сотням вагітних жінок протягом I триместру вагітності, не продемонстрували будь-яких небажаних ефектів на плід.

Надходила інформація про численні вроджені патології у новонароджених (в т. ч. про брадифренію, дисплазію вушної раковини, сильне збільшення переднього тім'ячка, викривлення стегна, плечо-ліктьовий синостоз), матері яких використовували для лікування занадто високі дози флуконазолу (400-800 мг/добу) 3 або більше місяців з метою лікування кокцідіоідозу. Однак зв'язок між прийомом флуконазолу та вказаними випадками не був встановлений.

Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність Дифлюзолу.

Не потрібно використовувати звичайні дози флуконазолу і короткострокові курси лікування в період вагітності без крайньої потреби. Також не рекомендується високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом вагітним жінкам, за винятком лікування інфекцій, які потенційно загрожують життю.

Флуконазол може проникати в грудне молоко, де його концентрації нижчі, ніж у плазмі крові.

Годування груддю дозволяється продовжувати після одноразового застосування звичайної дози флуконазолу (200 мг або менше). Але при багаторазовому використанні Дифлюзолу грудне вигодовування потрібно скасувати, як і при використанні високих доз флуконазолу.

Здатність впливати на швидкість реакції

Дослідження не проводили.

Пацієнтів важливо поінформувати щодо можливості розвитку запаморочення, судом. При виникненні подібних симптомів не варто керувати авто або працювати з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Дифлюзол не можна використовувати разом з:

Цизапридом: можливий розвиток побічних реакцій з боку серця, у т. ч. пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу "пірует".

Терфенадином: через розвиток тяжких серцевих аритмій, спричинених подовженням інтервалу QT у пацієнтів.

Астемізолом: знижується його кліренс, що призводить до подовження інтервалу QT і зрідка – до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу "пірует".

Пімозидом і хінідином: можливе пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину, що може спричинити подовження інтервалу QT і часом призводить до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу "пірует".

Еритроміцином: підвищується ризик розвитку кардіотоксичності та раптового серцевого летального результату.

Не рекомендується одночасно проводити лікування препаратами на основі флуконазолу і галофантрином, оскільки підвищується концентрація останнього в плазмі крові за рахунок пригнічення CYP3A4. Є ймовірність збільшення ризику розвитку кардіотоксичності й раптового серцевого летального результату.

Одночасний прийом Рифампіцину з Дифлюзолом призводив до зниження AUC на 25 % і скорочував період напіввиведення флуконазолу на 20%. Тому при прийомі ліків на основі рифампіцину потрібно розповісти про це лікарю, і він прийме рішення про підвищення дози флуконазолу.

Флуконазол – потужний інгібітор ізоферменту 2С9 цитохрому Р450 (CYP) і помірний інгібітор СУРЗА4, а також інгібітор СУР2С19. При одночасному застосуванні з флуконазолом існує ризик підвищення в плазмі крові концентрацій інших сполук, метаболізуються СУР2С9, СУР2С19 та СУРЗА4. Важливо враховувати, що пригнічуюча дія флуконазолу на ферменти зберігається 4-5 діб після його застосування.

Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби:

Альфентанил: при спільному прийомі альфентанилу (20 мкг/кг) і флуконазолу (400 мг) здоровими добровольцями відбувалося дворазове збільшення AUC10, ймовірно через інгібування СУРЗА4. Можливо потрібна корекція дози альфентанилу.

Амітриптилін, нортриптилін: флуконазол може посилювати дію амітриптиліну та нортриптиліну. Варто вимірювати їх концентрації на початку терапії та через 1 тиждень. При необхідності скоригувати дозу.

Антикоагулянти: повідомлялося про випадки розвитку кровотеч (гематом, носової кровотечі, шлункових кровотеч, гематурії) поряд з подовженням протромбінового часу. Варто ретельно контролювати протромбіновий час у хворих, які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти.

Бензодіазепіни короткої дії (мідазолам, триазолам): прийом флуконазолу після мідазоламу призводив до значного підвищення концентрації мідазоламу, а також посилення психомоторних ефектів. Застосування флуконазолу (200 мг/добу) і тріазоламу призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 4,4 раза. Якщо пацієнту потрібно призначити їх комбінований прийом, то рекомендується одночасно призначити терапію бензодіазепінами.

Карбамазепін: відбувається пригнічення метаболізму карбамазепіну, його рівень у сироватці крові підвищується на 30 %. Є ризик розвитку проявів токсичності, необхідна корекція дози.

Блокатори кальцієвих каналів: флуконазол може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Важливий ретельний моніторинг розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб: при одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг/добу.) та целекоксибу (200 мг) Cmax та AUC целекоксибу підвищувалися на 68 % та 134 %. За необхідності спільної терапії необхідно знизити дозу целекоксибу вдвічі.

Циклофосфамід: можливе підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Фентаніл: є інформація про один летальний результат внаслідок інтоксикації фентанілом через можливу​​ взаємодію фентанілу і флуконазолу.  Підвищення концентрації фентанілу загрожує пригніченням дихання, потрібні корекції доз.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: підвищується ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу.  Важливо проводити моніторинг рівня креатинкінази.  При діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз використання інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази слід припинити якомога швидше.

Імуносупресори:

• Циклоспорин: підвищується концентрація та AUC циклоспорину приблизно в 1,8 разів при прийомі флуконазолу (200 мг/добу) і циклоспорину (2,7 мг/кг/добу). Потрібно знизити дозу циклоспорину.
• Еверолімус: флуконазол може збільшити концентрацію еверолімуса в сироватці крові.
• Сиролімус: флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу, потрібна корекція дози.

Такролімус: флуконазол часом може підвищувати концентрації такролімусу в сироватці крові до п'яти разів при його пероральному застосуванні. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не відбувається значних змін фармакокінетики. Дозу такролімусу для перорального застосування потрібно знижувати.

Лозартан: пригнічується метаболізм лозартану до його активного метаболіту. Рекомендується здійснювати моніторинг артеріального тиску.

Метадон: відбувається підвищення концентрації метадону в сироватці крові, не обійтися без корекції дози.

Нестероїдні протизапальні препарати: Дифлюзол здатний підвищувати системну експозицію НПЗП, які метаболізуються СУР2С9.

Фенітоїн: пригнічується метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне застосування флуконазолу багаторазово і цієї речовини внутрішньовенно призводить до підвищення AUC24 фенітоїну на 75 % і Сmin на 128 %. Важливо проводити моніторинг концентрації фенітоїну у сироватці крові, щоб уникнути розвитку токсичної дії.

Преднізон: є інформація про пацієнта, у якого після трансплантації печінки розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз на фоні прийому преднізону. Вона виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Можливо, припинення прийому флуконазолу викликало посилення активності СУРЗА4, що прискорило метаболізм преднізону.

Рифабутин: підвищується концентрація рифабутину в сироватці крові, що загрожує збільшенням AUC рифабутину до 80 %. Повідомлялося про випадки розвитку увеїту.

Саквінавір: флуконазол підвищує AUC і Cmax саквінавіру на 50 % і 55% через пригнічення його метаболізму в печінці, інгібування Р-глікопротеїну. Є необхідність у корекції дози саквінавіру.

Похідні сульфонілсечовини: період напіввиведення у здорових добровольців подовжується. Рекомендується часто здійснювати контроль цукру в крові, знижувати дозу похідних сульфонілсечовини.

Теофілін: може знизитися середній кліренс теофіліну в плазмі крові на 18%.

Алкалоїди барвінку: є ймовірність підвищення концентрації алкалоїдів барвінку (наприклад, вінкристину і вінбластину), це загрожує розвитком нейротоксичних ефектів.

Вітамін А: є інформація, що у пацієнта при комбінованій терапії спостерігалися побічні реакції з боку ЦНС у формі псевдотумору мозку. Цей ефект зник після відміни флуконазолу.

Зидовудин: підвищується С max і AUC зидовудину на 84% і 74%.  Період напіввиведення зидовудину збільшується на 128%.  Рекомендується звернутися до лікаря, він визначить доцільність зниження дози зидовудину.

 Азитроміцин: значущих фармакокінетичних взаємодій не виявлено при дослідженнях.

 Оральні контрацептиви: при прийомі флуконазолу в дозі 50 мг ніякого впливу на рівень гормонів не було, але при підвищенні дозування Дифлюзолу  до 200 мг на добу збільшилися AUC етинілестрадіолу на 40% і левоноргестрелу – на 24%.

 Івакафтор: підвищується експозиція івакафтору втричі, а гідроксіметілівакафтору(M1) – в 1,9 разів.  Дозування івакафтору краще знизити до 150 мг на добу.

 Умови та термін зберігання

 Дифлюзол можна зберігати 4 роки в кімнатних умовах.

Ціна

 1 таблетка Дифлюзолу  в дозуванні 150 мг коштує близько 40-45 грн.