Лефлок: инструкция, применение, цена

Лефлок – это синтетическое средство группы фторхинолонов, проявляющее антибактериальную активность.

Состав и форма выпуска                      

Лекарственная форма – таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Действующее вещество: 1 таблетка содержит левофлоксацина гемигидрата в пересчете на левофлоксицин 250 мг или 500 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон, тальк, магния стеарат, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 4000, желтый закат FCF (E 110).

Основные физико-химические свойства таблеток по 250 мг: таблетки, покрытые оболочкой, светло-розового цвета, с двояковыпуклой поверхностью, с риской.

Основные физико-химические свойства таблеток по 500 мг: таблетки продолговатой формы, покрытые оболочкой, светло-розового цвета, с двояковыпуклой поверхностью, с риской.

Фармакологические свойства

Левофлоксацин – это искусственно созданное антибактериальное фармакологическое средство, происходящее из группы фторхинолонов. Это S-энантиомер рацемической смеси офлоксацина. В качестве антибактериального препарата он воздействует на комплекс ДНК-ДНК-гиразы, а также топоизомеразу IV.

Уровень бактериальной активности Лефлока зависит как от соотношения максимальной концентрации действующего вещества в сыворотке крови (Сmах), так и от площади под фармакокинетической кривой (AUC) и минимальной подавляющей концентрацией (МПК).

Ключевой механизм резистентности – это следствие мутации в генах gyr-A. In vitro есть перекрестная резистентность между левофлоксацином и иными фторхинолонами. Однако, обычно, нет перекрестной резистентности между левофлоксацином и остальными классами противобактериальных средств.

Рекомендованные граничные значения МПК для левофлоксацина представлены в таблице тестирования МПК (мг/л).

Таблица 1

Патогенные микроорганизмы	Чувствительные	Резистентные
Enterobacteriacae	≤ 1 мг/л	> 2 мг/л
Pseudomonas spp.	≤ 1 мг/л	> 2 мг/л
Acinetobacter spp.	≤ 1 мг/л	> 2 мг/л
Staphylococcus spp.	≤ 1 мг/л	> 2 мг/л
Staphylococcus pneumoniae1	≤ 1 мг/л	> 2 мг/л
Streptococcus А, В, C, G	≤ 1 мг/л	> 2 мг/л
H. influenzae M. catarrhalis2	≤ 1 мг/л	> 1 мг/л
Граничные значения, не связанные с видами3	≤ 1 мг/л	> 2 мг/л
1 – Граничное значение МИК между чувствительными и промежуточно чувствительными (умеренно резистентными) штаммами было увеличено с 1 до 2 с целью сдерживания роста диких штаммов этого микроорганизма, которые демонстрируют вариабельность данного параметра. Граничные значения касаются терапии высоких доз. 2 – Штаммы, с величинами МИК выше граничного значения между чувствительными и промежуточно чувствительными (умеренно резистентными) штаммами являются очень редкими или о них еще не сообщалось. Тесты на идентификацию и противомикробную чувствительность на любом таком изоляте нужно повторить, и если результат будет подтвержден, прислать изолят в референс-лабораторию. 3 – Граничные значения МИК, не связанные с видами, были определены, преимущественно исходя из данных фармакокинетики/фармакодинамики, и являются независимыми от распределения МИК определенных видов. Они используются только для видов, которым не было определено конкретное для вида граничное значение, и не используются для видов, где тестирование на чувствительность не рекомендуется или для которых не существует достаточных доказательств относительно сомнительных видов (Enterococcus, Neisseria, грамотрицательные анаэробы).

Распространенность резистентности вполне может варьировать не только географически, но и по времени для отдельных видов. Лучше всего получить местную информацию насчет резистентности, особенно в случае лечения тяжелых инфекций. При необходимости необходимо обратиться за советом к специалисту, особенно, если местная распространенность резистентности такова, что польза от Лефлока считается сомнительной, по крайней мере, при некоторых типах инфекций.

Обычно чувствительные виды

Аэробные грамположительные бактерии. Staphylococcus aureus* метицилин-чувствительный, Staphylococcus saprophyticus, Streptococci, группы С и G, Streptococcus agatactiae, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*.

Аэробные грамотрицательные бактерии. Burkholderia cepacia**, Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae*, Haemophilus para-influenzae*, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae*, Moraxella catarrhalis*, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri.

Анаэробные бактерии. Peptostreptococcus.

Прочие. Chlamydophila pneumoniae*, Chlamydophila psittaci, Chlamidia trachomatis, Legionellapneumophila*, Mycoplasma pneumoniae*, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum.

Виды, для которых приобретенная (вторичная) резистентность может быть проблематичной

Аэробные грамположительные бактерии. Enierococcus faecalis*, Staphylococcus aurens метицилин-резистентный, коагулазо-негативный, Staphylococcus spp.

Аэробные грамотрицательные бактерии. Acinetobacter baumannii*, Citrobacter freundii*, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae*, Eschcrichia coli*, Morganella morganii*, Proteus mirabilis*, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa*, Serratia marcescens*.

Анаэробные бактерии. Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus**, Bacteroides thetaiotamicron**, Bacteroides vulgatus**, Clostridium difficile **.

*Клиническая эффективность продемонстрирована лишь  для чувствительных изолятов.

**Естественная промежуточная чувствительность.

Другие данные

Госпитальные инфекции, вызванные P. aeruginosa, нуждаются в комбинированной терапии.

Фармакокинетика

Особой разницы после внутривенного и перорального введения относительно фармакокинетики левофлоксацина нет. После внутривенного введения он накапливается в слизистой оболочке бронхов и бронхиальном секрете ткани легких, моче. Причем концентрация левофлоксацина в легких существенно превышает концентрацию данного вещества в плазме крови. В спинномозговую жидкость попадает плохо.

Около 30-40 % левофлоксацина связывается с протеином сыворотки крови. Кумуляционный эффект (500 мг 1 раз в сутки) при многократном введении почти не отмечается. Существует незначительный кумуляционный эффект при использовании той же дозировки дважды в сутки. Стабильное состояние обычно достигается за 3 дня.

Максимальная концентрация левофлоксацина в слизистой оболочке бронхов и бронхиальном секрете легких после приема 500 мг перорально составляли 8,3 мкг/г и 10,8 мкг/мл соответственно. Такие показатели достигались за 1 час непосредственно после приема препарата. При этом максимальные концентрации левофлоксацина в тканях легких составляли приблизительно 11,3 мкг/г и достигались спустя 4-6 часов после приема препарата. Максимальные концентрации данного вещества 4-6,7мкг/мл в содержимом пустул достигались за 2-4 часа после приема препарата в течение 3-х дней при дозах 500 мг однократно или двукратно в сутки. Левофлоксацин довольно плохо проникает в цереброспинальную жидкость. Что касается тканей простаты, то за 3 дня (однократный прием в сутки 500 мг) средние концентрации достигали 8,7 мкг/г, 8,2 мкг/г и 2 мкг/г соответственно через 2 часа, 6 часов и 24 часа. Средние концентрации в моче спустя 8-12 часов после однократного приема 150 мг, 300 мг или 500 мг левофлоксацина составляли 44 мг/л, 91 мг/л и 200 мг/л соответственно.

Левофлоксацин, как правило, метаболизируется незначительно. Его главными метаболитами являются дисметил-левофлоксацин и левофлоксацин N-оксид. Они составляют меньше 5 % количества препарата, выделяемого с мочой. Отметим, что левофлоксацин стереохимически стабилен и его хиральная структура обычно не подвергается инверсии.

После перорального и внутривенного введения левофлоксацин выводится из плазмы крови довольно медленно (период полувыведения – 6-8 часов). Выведение более 85% этого вещества осуществляется почками.

Левофлоксацин обладает линейной фармакокинетикой в диапазоне доз 50-600 мг.

На фармакокинетику левофлоксацина может влиять почечная недостаточность – снижается почечное выведение и клиренс, а период полувыведения увеличивается.

Отсутствуют значительные отличия в фармакокинетике левофлоксацина у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста. Исключение –  отличия, связанные с клиренсом креатинина.

Что касается гендерных отличий, то они незначительны в сфере фармакокинетики.

Показания

Лефлок используется для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, как легкой, так и средней степени тяжести, если они вызваны чувствительными к данному фармакологическому средству микроорганизмами. Среди них:

• пневмонии;
• острые синуситы;
• инфекции кожи, мягких тканей;
• обострения хронических бронхитов;
• осложненные и неосложненные инфекции мочевыводящих путей (в т. ч. пиелонефриты);
• хронический бактериальный простатит.

Противопоказания

Не стоит применять Лефлок для лечения при наличии повышенной чувствительности к левофлоксацину, другим хинолонам или к любому из вспомогательных веществ. Также противопоказанием является эпилепсия и наличие жалоб на побочные реакции со стороны сухожилий после предварительного применения хинолонов.

Передозировка

Результаты исследований по токсичности Лефлока на животных или исследований клинической фармакологии данного препарата показали, что наиболее важными признаками острой передозировки левофлоксацином, могут быть симптомы со стороны ЦНС (спутанность сознания, головокружение, различные нарушения сознания и судороги). Кроме того, может удлиняться интервал QT, желудочно-кишечные реакции (например, эрозии слизистых оболочек).

В рамках опыта использования Лефлока в пострегистрационный период в подобных случаях тоже наблюдались эффекты со стороны ЦНС, а именно – тремор, состояние спутанности сознания, галлюцинации, судороги.

Если наступила передозировка, то нужно пройти симптоматическое лечение. Поскольку возможно удлинение интервала QT, то следует регулярно следить за показателями ЭКГ. С целью защиты слизистой оболочки желудка рекомендуется использовать антациды. Гемодиализ ( в т. ч. перитонеальный и хронический амбулаторный перитонеальный) не эффективен для удаления левофлоксацина.

Побочные эффекты

При приеме Лефлока возможны побочные эффекты в виде развития вторичных инфекций, инфицирования грибками, включая Candida.  Возможны астения, пирексия, болевой синдром (наиболее часто – в спине, груди и конечностях). Иногда могут наблюдаться приступы порфирии у пациентов с порфирией.

Также были зафиксированы побочные реакции со стороны:

• системы крови – эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, панцитопения;
• иммунной системы –  всевозможные реакции гиперчувствительности (анафилактический и анафилактоидний шок), ангионевротический отек, особенно после приема первой же дозы препарата;
• метаболизма – анорексия, гипогликемия (в зоне особого риска находятся пациенты с сахарным диабетом), гипергликемия, гипогликемическая кома;
• психики – кошмары, бессонница, нервозность, беспокойство, депрессия, спутанность сознания, тревожность, ажитация, аномальные сновидения, психотические реакции (галлюцинации, паранойя, самодеструктивное поведение, суицидальная направленность);
• ЦНС – судороги, головокружение, тремор, головная боль, сонливость, парестезии, сенсорная или сенсомоторная периферическая нейропатия, субъективное расстройство вкуса (потеря вкуса, нарушение обоняния, отсутствие обоняния), дискинезия, экстрапирамидные расстройства, доброкачественная внутричерепная гипертензия, синкопе;
• органов зрения – нарушение зрения (нечеткость зрения, транзиторное нарушение и даже временная потеря зрения;
• органов слуха – вертиго, шум в ушах, нарушение слуха, потеря слуха;
• сердечно-сосудистой системы – желудочковая аритмия или тахикардия (возможна остановка сердца преимущественно у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT), ощущение сердцебиения, аллергический васкулит, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, артериальная гипотензия;
• дыхательной системы – бронхоспазм, диспноэ, одышка, аллергический пневмонит;
• пищеварительного тракта – диспепсия, диарея, тошнота, рвота, запоры, боль в животе, вздутие живота, геморрагическая диарея, что в исключительных случаях может свидетельствовать об энтероколите, колите, панкреатите;
• гепатобилиарной системы –  увеличение активности печеночных ферментов, повышение билирубина крови, а также гепатит, желтуха и тяжелые нарушения функции печени (в т. ч. острая печеночная недостаточность), порой смертельные исходы, преимущественно у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями;
• кожи – синдром Лайелла, сыпь, зуд, покраснения, крапивница, гипергидроз, повышенная чувствительность к УФ-излучению, синдром Стивенса-Джонсона, экссудативная мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, стоматит. Порой побочная реакция может возникнуть с первой дозы;
• костно-мышечной системы – поражение сухожилий (тендинит, разрыв сухожилий, которые могут проявиться в течение двух суток от начала лечения и даже поразить ахиллово сухожилие сразу обеих ног), связок, мышц, иногда может наступать артралгия, миалгия, мышечная слабость, рабдомиолиз, артрит;
• мочевыделительной системы – повышение уровня креатинина в сыворотке крови, острая почечная недостаточность (например, из-за интерстициального нефрита).

Особенности применения

Левофлоксацин разрешается использовать при лечении острого бактериального синусита, обострения хронического бронхита, но данные инфекции должны быть адекватно диагностированы.

Метициллин-резистентный золотистый стафилококк (МРЗС) резистентен к фторхинолонам и к левофлоксацину. Так что его не стоит назначать с целью лечения инфекций, вызванных МРЗС, только, если чувствительность микроорганизма к левофлоксацину была подтверждена. Частым возбудителем инфекций мочевыводящих путей бывает резистентная к левофлоксацину E. соli, это стоит учитывать, назначая Лефлок пациентам. Также следует учитывать местную распространенность устойчивости E. coli к фторхинолонам.

Госпитальные инфекции, которые вызваны P. aeruginosa, часто нуждаются в комбинированной терапии.

При лечении хинолонами может возникать тендинит, который чреват разрывом сухожилий, включая ахиллово сухожилие. Такие реакции, иногда билатеральные, порой возникают через 48 часов после приема Лефлока и даже спустя несколько месяцев после его отмены. Больше всего склонны к тендинитам и разрывам сухожилий пожилые пациенты старше 60-ти лет, больные, принимающие суточную дозу (1000 мг) левофлоксацина, а также те, кто одновременно лечится кортикостероидами. Суточную дозу важно корректировать для пожилых больных, учитывая клиренс креатинина. Рекомендуется проводить наблюдение за ними, а при подозрении на тендинит следует немедленно прекратить прием Лефлока и начать необходимое лечение, обеспечив иммобилизацию сухожилия.

Диарея, особенно тяжелая (персистирующая и/или геморрагическая), в процессе или после лечения левофлоксацином может быть симптомом болезни, вызванной Clostridium difficile. Ее наиболее тяжелой формой является псевдомембранозный колит. В таком случае немедленно нужно прекратить прием препарата и начать терапию поддерживающими средствами ± специфическая терапия (пероральный прием ванкомицина). Противопоказаны к приему средства, подавляющие моторику кишечника.

Лефлок абсолютно противопоказан пациентам с эпилепсией в анамнезе. Его нужно использовать с особой осторожностью людям, склонным к судорогам и больным с уже существующими поражениями ЦНС, при одновременной терапии фенбуфеном и подобными НПЛС либо лекарствами, повышающими судорожную готовность (например, теофиллин). В случае появления судорог как можно скорее прекращается лечение левофлоксацином.

Пациенты с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, ее латентными или явными дефектами активности могут быть подвержены гемолитическим реакциям, так что Лефлок им нужно применять осторожно.

Пациенты с почечной недостаточностью нуждаются в коррекции дозы для больных с нарушенной функцией почек.

Левофлоксацин может вызывать тяжелые, потенциально фатальные реакции повышенной чувствительности даже после первого применения. Тогда стоит прекратить лечение, сразу же обратиться к врачу.

Во время лечения при помощи левофлоксацина сообщалось о тяжелых буллезных реакциях (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз). При возникновении буллезных реакций прием Лефлока прекращается, необходимо начать соответствующее лечение, обратиться к доктору.

Возможны изменения уровня глюкозы в крови. Чаще всего это отмечается у больных сахарным диабетом, а также у людей, одновременно принимающих пероральные гипогликемические средства (например, глибенкламид) или инсулин. Имеются зафиксированные случаи гипогликемической комы. У больных сахарным диабетом важно проводить регулярный мониторинг уровня глюкозы в крови.

Сообщалось о случаях фотосенсибилизации на фоне приема Лефлока. Чтобы этого не произошло пациентам не рекомендуется без особой необходимости подвергаться воздействию УФ-излучения (естественного либо искуственного) во время приема лекарства или в течение 48 часов после его отмены.

Пациенты, которые получали антагонисты витамина К и одновременно принимали Лефлок демонстрировали иногда увеличение показателей коагуляционных тестов (ПТВ/международное нормализованное отношение) и/или повышение частоты геморрагических осложнений. Совместный прием не рекомендуется.

Поступали сообщения о психотических реакциях у пациентов, принимающих Лефлок. Крайне редко они прогрессировали до суицидальных мыслей и самодеструктивного поведения, порой лишь после приема одной дозы. При возникновении таких реакций прием левофлоксацина следует прекратить и как можно скорее прибегнуть к ответным мерам. Важно с осторожностью использовать Лефлок пациентам с психотическими расстройствами либо людям с психическими заболеваниями в истории болезни.

Осторожно нужно относиться к применению левофлоксацина пациентам с известными факторами риска удлинения интервала QT: врожденный синдром удлинения интервала QT, одновременное применение лекарств, удлиняющих интервал QT, неоткорректированный электролитный дисбаланс, болезнь сердца. Стоит учитывать, что пожилые пациенты и женщины могут быть более чувствительными к лекарствам, удлинняющим интервал QT.

Сообщалось о сенсорной либо сенсомоторной периферической нейропатии, быстро возникающей у пациентов, принимающих Лефлок. Если появились симптомы нейропатии, то прием препарата прекращают, чтобы предупредить развитие необратимого состояния.

Поступали официальные заявления о случаях некротического гепатита, вплоть до печеночной недостаточности, которая угрожала жизни, при приеме левофлоксацина. Чаще всего такое происходило с пациентами, страдающими тяжелыми основными заболеваниями (сепсисом и пр.). Нужно прекратить лечение, если возникают симптомы болезни печени (анорексия, желтуха, черная моча, зуд или боли в области живота) и обратиться к доктору.

Левофлоксацин способен блокировать нервно-мышечную передачу и вполне может провоцировать мышечную слабость у людей с miastenia gravis. Сообщалось о довольно серьезных побочных реакциях, даже смерти или необходимости применения поддержки дыхания. Поэтому противопоказано принимать Лефлок этой категории больных.

При приеме левофлоксацина, особенно длительном, порой развиваются оппортунистические инфекции и растут резистентные микроорганизмы. При развитии вторичной инфекции важно своевременно принять соответствующие меры.

У пациентов, получавших левофлоксацин, определение опиатов в моче иногда дает ложноположительный результат. Понадобятся более специфические методы.

Лефлок подавляет рост Mycobacterium tuberculosis, поэтому может демонстрировать ложноотрицательный результат во время проведения бактериологического исследования у больных туберкулезом.

Способ применения и дозы

Лефлок следует принимать раз либо дважды в сутки независимо от приема пищи. Глотать препарат стоит, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.

Общая доза Лефлока, как и продолжительность лечения, напрямую зависят от типа и тяжести инфекции. Рекомендовано принимать препарат в течение 48-72 часов после наступления нормализации температуры тела либо отсутствия возбудителей, которое было подтверждено разными микробиологическими тестами.

Таблица 2

Показания	Суточная доза	Количество примов в сутки	Продолжительность лечения
Острые синуситы	500 мг	1 раз	10-14 дней
Обострение хронического бронхита	250-500 мг	1 раз	7-10 дней
Негоспитальные пневмонии	500 мг	1-2 раза	7-14 дней
Неосложненные инфекции мочеполовой системы	250 мг	1 раз	3 дня
Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит	250 мг	1 раз	7-10 дней
Инфекции кожи и мягких тканей	250-500 мг	1-2 раза	7-14 дней
Хронический бактериальный простатит	500 мг	1 раз	28 дней

 

Таблица 3

Клиренс креатинина	Режим дозирования (в зависимости от тяжести инфекции и нозологической формы)
50-20 мл/мин	250 мг/24 часа	500 мг/24 часа	500 мг/12 часов
	первая доза: 250 мг последующие: 125 мг/24 часа	первая доза: 500 мг последующие: 250 мг/24 часа	первая доза: 500 мг последующие: 250 мг/12 часов
19-10 мл/мин	первая доза: 250 мг последующие: 125 мг/48 часов	первая доза: 500 мг последующие: 125 мг/24 часа	первая доза: 500 мг последующие: 125 мг/12 часов
< 10 мл/мин, (а также при диализе и ХАПД*)	первая доза: 250 мг последующие: 125 мг/48 часов	первая доза: 500 мг последующие: 125 мг/24 часа	первая доза: 500 мг последующие: 125мг/24 часа

Дети

Лефлок противопоказан детям по причинам существующей возможности повреждения суставных хрящей.

Применение при беременности и кормлении грудью

Из-за наличия вероятности повреждения хинолонами суставного хряща в растущем организме, Лефлок противопоказано применять беременным и кормящим грудью. При этом изучено на крысах, что левофлоксацин не вызывает нарушений фертильности либо репродуктивной функции.

Способность влиять на скорость реакции

Лефлок имеет нежелательные побочные реакции в виде головокружения, сонливости, нарушения зрения и слуха. Все они нарушают способность человека концентрировать внимание и быстро реагировать, так что это лекарство стоит с осторожностью использовать пациентам, управляющим транспортом либо работающим с механизмами.

Лекарственное взаимодействие

Всасывание левофлоксацина может сильно падать, если одновременно принимать антациды, содержащие магний и алюминий, а также препараты, содержащие соли железа, или диданозин (в буферной таблетке с алюминием или магнием). Одновременное использование фторхинолонов с мультивитаминами, содержащими цинк, чревато снижением их всасывания. Рекомендуется соблюдать интервал не менее 2 часов между приемом Лефлока и названными препаратами.

Известно, что соли кальция минимально влияют на всасывание левофлоксацина.

Если использовать Лефлок одновременно с:

• сукральфатом, то уменьшается биодоступность левофлоксацина, чтобы этого избежать принимайте препараты с разницей в минимум 2 часа;
• теофиллином, фенбуфеном либо подобными нестероидными противовоспалительными лекарствами не выявлено фармакокинетического взаимодействия. Но есть возможность значительного снижения судорожного порога при использовании Лефлока с теофиллином, нестероидными противовоспалительными препаратами и иными агентами, снижающими судорожный порог. Известно, что концентрация левофлоксацина в присутствии фенбуфена была на 13 % выше, чем при приеме лишь левофлоксацина;
• пробенецидом и циметидином, то эти вещества статистически достоверно влияют на выведение левофлоксацина. Почечный клиренс левофлоксацина падает в присутствии циметидина на 24 %, а пробеницида – на 34 %. Дело в том, что оба этих препарата могут блокировать канальцевую секрецию левофлоксацина. Стоит с осторожностью относиться к совместному использованию левофлоксацина и лекарств, влияющих на канальцевую секрецию, особенно пациентам с почечной недостаточностью;
• циклоспорином, то его период полувыведения возрастает на 33 %;
• антагонистами витамина К (например, варфарином) повышаются коагуляционные тесты и/или кровотечения, которые могут быть достаточно выраженными;
• лекарствами, удлиняющими интервал QТ, то нужно проявлять предельную осторожность;
• Теофиллином, то фармакокинетического влияния не происходит.

Кроме того, не было зафиксировано клинически значимого взаимодействия с едой. Поэтому таблетки Лефлока можно принимать независимо от времени приема пищи.

Не рекомендуется одновременно с лечением употреблять алкоголь.

Условия и срок хранения

Лефлок можно хранить на протяжении двух лет при комнатной температуре.

Цена

Пять таблеток Лефлок в дозировке 500 мг можно купить за 120-163 грн.