Диферелин: инструкция, применение, цена

Диферелин – препарат, который назначают при раке простаты и молочной железы, эндометриозе, фибромиомах матки, преждевременном половом созревании (у мальчиков/девочек) и бесплодии (у женщин), в том числе в составе комбинированной терапии (как вспомогательное средство). Применяется в педиатрической практике (у девочек, которым еще не исполнилось 8 лет и у мальчиков, которым еще не исполнилось 10-ти в случае преждевременного полового созревания). Беременность и период кормления грудью являются абсолютными противопоказаниями к применению указанного лекарственного средства.

Инструкция к препарату Диферелин в форме порошка для приготовления суспензии (медленного высвобождения), предназначенной для инъекционного введения в дозе 3,75 мг №1 во флаконе в комплекте с растворителем в ампулах емкостью 2 мл, одноразовым шприцем и двумя иглами

Состав

Действующее вещество: трипторелин (Triptorelinum). В одном флаконе содержится трипторелина ацетат, который соответствует 3,75 мг трипторелина.

Вспомогательные вещества: полимер 7525 D LJN1 [поли(d, I-лактид-когликолид)], натрия кроскармеллоза (Carmellosum natricum conexum), маннитол, полисорбат-80.

В состав растворителя входит (содержание одной ампулы): маннитол, вода, предназначенная для инъекционного введения.

Форма выпуска лекарственного средства. Его основные физические и химические свойства

Диферелин выпускается в форме белого лиофилизированного порошка во флаконе (в дозах 0,1, 3,75 или 11,25 мг трипторелина) и растворителя в ампуле емкостью 1 или 2 мл. Порошок и растворитель предназначены для приготовления суспензии медленного высвобождения. Суспензия вводится инъекционно. Восстановленная ​​суспензия - однородная, по консистенции и цвету похожая на молоко. В комплекте идут две иглы и шприц. Одноразовые инструменты - в блистерной упаковке. Весь комплект (флакон + ампула + одноразовые инструменты для приготовления суспензии и инъекционного ее введения) - в картонной коробке. В упаковке может идти семь флаконов с порошком и семь ампул с растворителем.

Фармакологическая группа

Диферелин относится к группе аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона.

Фармакологические свойства, которыми обладает ЛС

Triptorelinum - синтетический аналог полипептидного гормона гонадорелина. Как было доказано в ходе испытаний на людях и животных, на начальных этапах терапии трипторелин стимулирует секрецию упомянутого гормона, но при дальнейшем применении, наоборот, препятствует процессу его производства и выделения, подавляя тем самым тестикулярную либо овариальную (в зависимости от пола) функцию.

Во время проведения других исследований (исследования проводились исключительно на животных) удалось установить другой механизм действия активного вещества - непосредственное влияние на половые железы, которое обеспечивается снижением чувствительности периферических рецепторов к гонадолиберину.

Рак простаты

При введении суточной дозы Triptorelinum повышаются концентрации фоллитропина и лютропина в крови, после чего резко повышается первоначальное содержание тестостерона. Если пациент продолжает применять лекарственный препарат, через 14-21 день после первой инъекции концентрации фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов снижаются до уровней, которые в свою очередь вызывают снижение уровней стероидов. Содержание стероидов соответствует аналогичному показателю при хирургическом удалении половых желез и сохраняется до завершения лечения указанным ЛП.

Терапия Диферелином может сопровождаться усилением функциональных и объективных проявлений заболевания.

В ходе нескольких длительных рандомизированных клинических исследований, в которых приняли участие больные с локализованной раковой опухолью предстательной железы, было доказано преимущество андроген-депривационного лечения в комбинации с лучевой терапией над радиотерапией (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 86-10, D'Amico et al., JAMA, 2008).

При проведении рандомизированного исследования фазы III (EORTC 22961), в котором приняло участие 970 больных с локализованной раковой опухолью простаты (в большинстве случаев на стадиях от T2С до T4, у нескольких больных заболевание диагностировали на стадиях от Т1с до Т2В с поражением лимфатических узлов), эффективность радиационной терапии на фоне непродолжительной антиандрогенной (комбинированное лечение длилось полгода, участие в исследовании приняло 483 пациентов) сравнивалась с терапией ионизирующей радиацией и длительной антиандрогенной (комбинированное лечение длилось три года, участие в исследовании приняло 487 больных). В терапии 62,2% пациентов применялся трипторелин. У других больных - другие агонисты гонадорелина. Дифференциация по типу агониста в рамках исследования не проводилась.

Показатель общей смертности в течение пяти лет в группе, проходившей непродолжительную терапию гормонами, составил 19% (относительный риск - 1,42, при доверительном интервале 95,71% - 1,79). Аналогичный показатель в группе, которая длительное время применяла гормоны, - 15% (относительный риск - 1,42, при доверительном интервале 95,71% - от 1,09 до 1,85). Р-значение для обоих показателей - 0,65 (если речь идет об оценке малейшей эффективности) и 0,0082 (если речь идет об оценке разницы в результатах исследований между обеими группами). Смертность в течение пяти лет, причиной которой стала злокачественная опухоль простаты, в первой группе составила 4,78%, во второй - 3,2% соответственно. Относительный риск в обеих группах - 1,71 (при доверительном интервале 95% - 1,14-2,57, значение вероятности - 0,002). Как показали результаты опросника-анкеты QLQ-C30, существенная разница в общем качестве жизни в обеих группах не наблюдалась (асимптотическая значимость - 0,37).

При проведении анализа в подгруппе, которая применяла в лечении трипторелин, удалось установить, что длительная терапия является более эффективной, чем непродолжительная (что касается показателей общей смертности). Относительный риск - 1,28 (при доверительном интервале 95,71% - от 0,89 до 1,84, значение вероятности - 0,38 при изучении наименьшей эффективности и 0,08 - при определении разницы между группами).

Целесообразность назначения препарата для терапии локализованного рака простаты высокого риска определяется доказательной базой (опубликованными данными исследований лучевой терапии с одновременным применением аналогов гонадотропин-рилизинг-фактора). Анализировались данные, полученные в ходе пяти клинических исследований - EORTC 22863, D'Amico et al., JAMA, 2008, RTOG 85-31, RTOG 86-10 и RTOG 92-02, которые продемонстрировали превосходство применения аналога гонадотропин-рилизинг-гормона с проведением лучевой терапии. Эти данные однако не дают возможности провести стратификацию соответствующих популяций по показаниям "местно-распространенная раковая опухоль простаты высокого риска" и "локализованная раковая опухоль предстательной железы". Как показали клинические испытания, у больных с кастрационно-резистентным раком простаты, который уже дал метастазы, сочетание аналогов гонадолиберина (в частности Triptorelinum) с абитероном ацетата (блокатором процесса образования андрогенов под влиянием биокатализаторов) или энзалутамидом (блокатором функции рецепторов мужских половых гормонов андрогенов) может оказаться довольно эффективным.

Созревания девочек в возрасте до 8-ми лет и мальчиков в возрасте до 10-ти

Подавление повышенного синтеза передней долей гипофиза лютео- и фоллитропина у представителей обоих полов проявляется уменьшением производства и выделения половыми железами тестостерона и эстрадиола, снижением максимального содержания лютеинизирующего гормона, нормализацией процесса увеличения веса и роста, которое соответствует возрасту пациента, а также скелетного возраста.

Лекарственный препарат на первых этапах терапии может вызывать стимуляцию репродуктивных желез, что в свою очередь может привести к незначительному кровотечению. В таких случаях назначается ципротеронацетат или медроксипрогестерона ацетат.

Разрастание эндометрия вне его пределы

При длительном применении трипторелин подавляет синтез эстрадиола, обеспечивая таким образом "покой" эктопически расположенному внутреннему слою стенки матки.

Женское бесплодие

Длительное лечение Triptorelinum подавляет производство лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, после чего "гасит" интеркуррентный эндогенный пик лютропина, в результате чего улучшается качество фолликулогенеза, а сами фолликулы - быстрее восстанавливаются.

Доброкачественные опухоли матки (фибромиомы)

Результаты проведенных исследований показывают, что у отдельных пациенток фибромиомы матки устойчиво и выражено уменьшаются в объеме. Максимальное уменьшение наблюдается на третьем месяце терапии.

После первого месяца применения лекарственного средства у большинства пациенток прекращаются менструации, что позволяет повысить эффективность лечения анемии, возникшей в результате обильных, длительных менструальных кровотечений и/или маточных кровотечений.

Рак груди

В ходе клинических исследований, которые проводились с участием пациенток в пременопаузе со злокачественной опухолью молочной железы, чувствительной к женским половым гормонам на ранней стадии (с сопутствующим эндометриозом или без него), с целью подавления производства эстрадиола в яичниках, которые производят преимущественно эстрогены, пациенткам назначали трипторелин. Наибольший терапевтический эффект наблюдался через неполный месяц (3-4 недели) от начала применения препарата.

Во время проведения двух клинических испытаний фазы III (TEXT и SOFT) изучалось преимущество лечения, нацеленного на подавление функции яичников (продолжительность терапии - пять лет) в комбинации с блокаторами ароматазы (энзимом, который трансформирует андрогены в эстрогены) или тамоксифеном (аналогом эстрогенов) у пациенток в перименопаузе с гормон-чувствительным раком груди на ранней стадии.

Triptorelinum был основным способом подавления функции яичников (в исследовании TEXT - во всех без исключения его участниц, в исследовании SOFT - в 91%). 9% пациенткам, которые принимали участие в исследовании SOFT, хирургически удалили оба яичника или подвергли их половые железы лучевой терапии.

Результаты, полученные в ходе исследования SOFT

Цель исследования - выяснить дополнительную целесообразность угнетения функции яичников при лечении тамоксифеном (адъювантной терапии пациенток в предклимактерическом периоде со злокачественной опухолью молочной железы, чувствительной к женским половым гормонам).

В общем итоге были проанализированы данные 3047 пациенток - 1015 в группе, применяющей трипторелин с дополнительным угнетением функции яичников; 1018 - в группе, применяющей исключительно трипторелин, и 1014 - в группе, применяющей экземестан с дополнительным угнетением функции яичников. В ходе дальнейшего мониторинга пациенток, который длился 5,6 года, было установлено, что применение Triptorelinum с дополнительным угнетением функции яичников несколько снижает вероятность выживаемости без рецидивов по сравнению с монотерапией трипторелином (HR - 0,83, при доверительном интервале 95% - от 0, 66 до 1,04, значение р - 0,10). Рассчитанный пятилетний показатель выживаемости без рецидивов у пациенток из группы, применяющей Triptorelinum с дополнительным угнетением функции яичников, составил 86,6% (при доверительном интервале 95% - от 84,2% до 88,7%); у пациенток из группы, применяющей исключительно трипторелин, - 84,7% (при доверительном интервале 95% - от 82,2% до 86,9%).

При проведении корректировки с предварительно заданными ковариатамы в многофакторной модели Кокса у пациенток, которые были отобраны в группу, применяющую Triptorelinum с дополнительным угнетением функции яичников, фиксировалась на 22% меньшая вероятность пятилетнего выживания без рецидивов по сравнению с пациентками, которые применяли только трипторелин (HR - 0,78, при доверительном интервале 95% - от 0,62 до 0,98; достигнутый уровень значимости - 0,03).

Пациентки, которые применяли Triptorelinum с дополнительным угнетением функции яичников, имели несколько меньший риск развития рака молочной железы по сравнению с пациентками, которые применяли только трипторелин (HR - 0,81, при доверительном интервале 95% - от 0,63 до 1,03; р -значение - 0,09). Рассчитанный пятилетний интервал без проявлений указанной онкопатологии у пациенток, получавших Triptorelinum с дополнительным угнетением функции яичников, составил 88,4% (при доверительном интервале 95% - от 86,1% до 90,3%); у пациенток, получавших исключительно трипторелин, - 86,4% (при доверительном интервале 95% - от 84% до 88,5%).

При проведении корректировки с предварительно заданными ковариатамы в многофакторной модели Кокса у пациенток, которые были отобраны в группу, применяющую Triptorelinum с дополнительным угнетением функции яичников, фиксировалась на 25% меньшая вероятность появления злокачественной опухоли с локализацией в грудной железе по сравнению с пациентками, которые применяли только трипторелин (HR - 0,75, при доверительном интервале 95% - от 0,59 до 0,96, значение вероятности - 0,02).

У пациенток, проходивших медикаментозную терапию противоопухолевыми препаратами, абсолютное преимущество оказалось большим. Показатель пятилетнего выживания без рецидивов в группе, применяющей Triptorelinum с дополнительным угнетением функции яичников, составил 80,7%; в группе, применяющей только трипторелин, - 77,1% (HR - 0,82, при доверительном интервале 95% - от 0,64 до 1,07). Абсолютное преимущество в группе, применяющей Triptorelinum с дополнительным угнетением функции яичников, составило 3,6%.

Пользу от дополнительного подавления яичников продемонстрировал показатель пятилетнего выживания без рецидивов, который удалось определить по результатам сравнения post hoc в подгруппе пациенток моложе 40 лет (HR - 0,74, при доверительном интервале 95% - от 0,53 до 1,03 ). Абсолютное преимущество применения трипторелина с дополнительным угнетением функции яичников составляет 4,4% по сравнению с применением только Triptorelinum.

Женщинам, которые применяли блокатор ароматазы с дополнительным угнетением функции яичников показатель пятилетнего выживания без рецидивов по сравнению с женщинами из группы, применяющей только трипторелин достоверно снижался (HR - 0,68, при доверительном интервале 95% - от 0,53 до 0, 86). Рассчитанный показатель пятилетнего выживания без рецидивов у женщин из группы, применяющей экземестан с дополнительным угнетением функции яичников, составил 89% (при доверительном интервале 95% - от 86,8 до 90,9%); у женщин из группы, применяющей исключительно Triptorelinum, - 84,7% (при доверительном интервале 95% - от 82,2 до 86,9%).

У женщин из группы, применяющей блокатор ароматазы с дополнительным угнетением функции яичников, риск развития рака молочной железы (по сравнению с женщинами из группы, применяющей только трипторелин) достоверно уменьшался (HR - 0,64, при доверительном интервале 95% - от 0,49 до 0,83). Рассчитанный показатель пятилетнего выживания без рецидивов у женщин из группы, применяющей экземестан с дополнительным угнетением функции яичников (половой железы), составлял 90,9% (при доверительном интервале 95% - от 88,9% до 92,6%); у женщин из группы, применяющей исключительно Triptorelinum, - 86,4% (при доверительном интервале 95% - от 84% до 88,5%).

У женщин из группы, применяющей блокатор ароматазы с дополнительным угнетением функции яичников, риск возникновения удаленного рецидива рака молочной железы (по сравнению с женщинами из группы, применяющей только трипторелин) достоверно уменьшался (HR - 0,71, при доверительном интервале 95% - от 0,52 до 0,96). Рассчитанный показатель пятилетнего выживания без рецидивов у женщин из группы, применяющей экземестан с дополнительным угнетением функции яичников железы, составлял 93% (при доверительном интервале 95% - от 91,2% до 94,5%); у женщин из группы, применяющей исключительно Triptorelinum, - 90,7% (при доверительном интервале 95% - от 88,6% до 92,4%).

У пациенток, которым с лечебной целью после оперативного вмешательства вводилось дозированное количество токсичных веществ, абсолютное преимущество оказалось большим. Показатель пятилетнего выживания без рецидивов у пациенток, которым проводилась послеоперационная химиотерапия и которые применяли блокатор ароматазы с дополнительным угнетением функции яичников, составил 83,8%; у пациенток из группы, применяющей только трипторелин, - 77,1% (HR - 0,7, при доверительном интервале 95% - от 0,53 до 0,92). Абсолютное преимущество для группы, которая применяла экземестан с дополнительным угнетением функции яичников, составляет 6,7%.

Расчеты показателя выживаемости без рецидивов с использованием процедуры Каплана-Майера у пациенток, предварительно проходивших химиотерапию

Выживаемости без рецидивов, медикаментозная терапия (лекарственными средствами противоопухолевого действия)

Количество лет, прошедших с момента проведения рандомизации

Количество больных, находящихся в группе риска

Разъяснительные примечания.

E + OFS - применение блокатора ароматазы с дополнительным угнетением функции яичников.

T + OFS - применение исключительно Triptorelinum с дополнительным угнетением функции яичников.

Исследование SOFT проводилось в трех группах. У пациенток, которым проводили системное лечение с использованием цитостатических препаратов, было больше клинических критериев высокого риска возникновения рецидива. 49,3% пациенток - моложе 40 лет. 56,9% имели пораженные лимфатические узлы. У 47% размер злокачественного новообразования молочной железы составлял более 2 мм. У 33,7% диагностировали III стадию онкопатологии.

Объединяющие результаты двух исследований (TEXT и SOFT)

Исследования проводились с целью оценки роли экземестана с дополнительным угнетением функции яичников по сравнению с ролью трипторелина с дополнительным угнетением функции яичников во всех без исключения участниц. В общем итоге были проанализированы данные 4690 пациенток: 2346 из группы, применяющей блокаторы ароматазы с дополнительным угнетением функции яичников, и 2344 - из группы, применяющей Triptorelinum с дополнительным угнетением функции яичников.

При достижении медианы дальнейшего мониторинга (через 5,7 года с начала комбинированной терапии) выяснилось, что применение экземестана с дополнительным угнетением функции яичников достоверно снижает риск безрецидивной выживаемости по сравнению с применением только трипторелина с дополнительным угнетением функции яичников (HR - 0,72; при доверительном интервале 95% - от 0,6 до 0,86, значение вероятности - 0,0002). Рассчитанный показатель пятилетнего выживания без рецидивов у женщин из группы, применяющей блокатор ароматазы с дополнительным угнетением функции яичников, составил 91,1% (при доверительном интервале 95% - от 89,7% до 92,3%); у женщин из группы, применяющей исключительно Triptorelinum, - 87,3% (при доверительном интервале 95% - от 85,7% до 88,7%).

Расчеты показателя выживаемости без рецидивов с применением процедуры выживания Каплана-Майера у пациенток из группы, применяющей экземестан с дополнительным угнетением функции яичников и группы, применяющей только трипторелин с дополнительным угнетением функции яичников

Количество лет, прошедших с момента проведения рандомизации

Количество больных, находящихся в группе риска

Разъяснительные примечания.

E + OFS - применение блокатора ароматазы с дополнительным угнетением функции яичников.

T + OFS - применение исключительно Triptorelinum с дополнительным угнетением функции яичников.

У пациенток, принимающих экземестан с дополнительным угнетением функции яичников, вероятность развития рака молочной железы достоверно снижается по сравнению с пациентами, которые применяют только трипторелин с дополнительным угнетением функции яичников (HR - 0,66, при доверительном интервале 95% - от 0,55 до 0,8; асимптотическая значимость - меньше 0,0001). Рассчитанный показатель пятилетнего выживания без рецидивов в группе, применяющей блокатор ароматазы с дополнительным угнетением функции яичников, улучшился до 92,8% (при доверительном интервале 95% - от 91,6% до 93,9%); в группе, применяющей исключительно Triptorelinum с дополнительным угнетением функции яичников, - до 88,8% (при доверительном интервале 95% - от 87,3% до 90,1%).

Фармакокинетика.

Действующее вещество (медленного высвобождения) после введения препарата высвобождается в течение 28 суток.

У пациенток, у которых диагностировали фибромиому матки или эндометриоз, максимальных концентраций (11 нг/мл) активная субстанция достигает в крови через 2-6 часов после инъекционного введения лекарственного средства в дозе 3,75 мг. Нет доказательств, что трипторелин (при регулярных инъекциях в течение полугода) может накапливаться в организме.

Диапазон минимальных уровней указанного фармингредиента в сыворотке крови - 0,1-0,2 нг/мл. Препарат медленного высвобождения усваивается организмом почти наполовину.

Вышеприведенные данные, полученные из наблюдений за пациентками, у которых диагностировали фибромиому матки или эндометриоз, можно экстраполировать на женщин с раком молочной железы, поскольку нет оснований считать, что эта патология повлияет на эффективность лекарственного препарата (речь идет о лекарственной форме медленного высвобождения).

Показания к применению

Препарат назначают при:

• Раке простаты (когда опухоль локализуется только в простате/в простате и близлежащих тканях) в комбинации с лучевой терапией (больше информации на эту тему - в разделе "Фармакологические свойства, которыми обладает ЛС", подразделе "Фармакодинамика");

когда опухоль локализуется в простате и близлежащих тканях/в простате, за ее пределами, распространена на другие части тела (как правило, кости).

Если больной до этого не проходил никакого лечения гормонами, результат применения лекарственного средства будет более выраженным и будет наблюдаться в большинстве случаев.

• Эндометриозе на любых стадиях заболевания (при распространении патологического процесса в области гениталий/на мочевыводящую систему и кишечник). Лечение не должно длится дольше полугода (больше информации на эту тему - в разделе "Нежелательные побочные явления"). Проведение повторного курса терапии трипторелином либо другим аналогом гонадолиберина не является желательным.
• Фибромиоме матки перед проведением хирургического вмешательства (трансвагинального или эндоскопического), показанием к которому является анемия (уровень гемоглобина ≤8 г/дл) и/или большой размер опухоли. Длительность терапии - не дольше 3-х месяцев.
• Созревании девочек в возрасте до 8-ми лет/мальчиков в возрасте до 10-ти (преждевременном половом созревании).
• Женском бесплодии - как дополнительный лекарственный препарат в комбинации с человеческим менопаузальным гонадотропином, хорионическим гонадотропином и фолликулостимулирующим гормоном с целью искусственного создания условий овуляции с последующим оплодотворением "в пробирке" и пересадкой зародыша.
• Раке молочной железы - как дополнительное лечение одновременно с экземестаном при гормон-чувствительном раке груди на ранних стадиях с высоким риском рецидива после завершения системного лечения противоопухолевыми средствами у пациенток в пременопаузном периоде (больше информации на эту тему - в разделах "Фармакологические свойства, которыми обладает ЛС", подразделе" Фармакодинамика", "Противопоказания", "Нежелательные побочные явления" и "Особенности применения Диферелина").

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к гонадорелину, его аналогам или любым другим вспомогательным веществам, входящих в состав Диферелина в форме порошка для приготовления суспензии (пролонгированного высвобождения), предназначенной для инъекционного введения в комплекте с растворителем (больше информации на эту тему - в разделе "Нежелательные побочные явления");
• беременность/период грудного вскармливания.

Способ применения Диферелина. Подбор оптимальной дозы

• Пациентам с раком простаты

Кратность введения в толщу мышцы 3,75 мг - раз в месяц (каждые четыре недели).

При локализованном высокого риска или местно-распространенном гормон-зависимом раке простаты, когда препарат применяют с целью сопутствующего лечения после проведения радиационной терапии, лечение ионизирующим облучением с последующим длительным антиандрогенным лечением является более приемлемым, чем лучевая терапия с последующим краткосрочным блокированием чувствительности рецепторов к мужским гормонам (больше информации на эту тему - в разделе "Фармакологические свойства, которыми обладает ЛС", подразделе "Фармакодинамика").

Рекомендуемая длительность антиандрогенного лечения при высокорискованном локализованном или местно-распространенном раке простаты - от двух до трех лет.

При метастатическом кастрационно-устойчивом раке простаты, если пациенту не удаляли половые железы хирургическим методом и он получает агонист гонадотропин-рилизинг-фактора, в частности Triptorelinum, а применение абиратерона ацетата как блокатора образования андрогенов под действием биокатализаторов или энзалутамида как блокатора функции рецепторов указанных стероидов является целесообразным, лечение агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона необходимо продолжить.

• Пациентам с преждевременным половым развитием.

Терапия детей трипторелином проводится под медицинским наблюдением таких специалистов, как детский эндокринолог, педиатр или эндокринолог с опытом лечения преждевременного полового развития, обусловленного повышенной секрецией гонадолиберина или гонадотропинов либо нарушениями регуляции в объединенных структурах гипоталамуса и гипофиза.

Детям с весом ˂20 кг в толщу мышцы вводится половина дозы (готовой суспензии) раз в месяц (каждые 28 дней).

С весом 20-30 кг - две трети дозы (готовой суспензии) с аналогичной кратностью введения (каждые четыре недели).

С весом > 30 кг - полная доза (полный объем готовой суспензии). Кратность введения - такая же: один раз в 28 дней.

• Пациенткам с эндометриозом.

Каждые 28 дней в толщу мышцы вводится одна доза (3,75 мг) Диферелина.

Терапию начинают в первые пять суток менструального цикла, то есть с первого по пятый день менструального кровотечения. Длительность терапии определяется начальной степенью тяжести заболевания и динамикой уменьшения функциональной и анатомической клинической симптоматики. Минимальная длительность - четыре месяца, максимальная - полгода. После терапии трипторелином или другим аналогом гонадолиберина проводить повторный курс лечения нежелательно.

• Пациенткам с бесплодием.

Стандартная схема лечения предусматривает введение содержимого одного флакона (дозы лекарства в 3,75 мг) в толщу мышцы на вторые сутки менструального кровотечения.

Начинать применение гонадотропных гормонов рекомендуется после того, как будет достигнута гипофизарная десенсибилизация (содержание эстрогена в плазме крови не будет превышать 50 пг/мл), что происходит, как правило, на 15-е сутки после инъекционного введения Диферелина в дозе 3,75 мг.

• Пациенткам с фибромиомами матки (перед проведением хирургического вмешательства).

Кратность введения в толщу мышцы 3,75 мг лекарственного средства - раз в месяц (каждые 28 суток).

Терапию начинают в первые пять суток менструального цикла (с первого по пятый день менструального кровотечения), и она не может длиться дольше трех месяцев.

Внимание! ЛС медленного высвобождения рекомендуется вводить в соответствии с рекомендациями, изложенными в этой инструкции. Инъекцию следует считать неудачной, если в шприце осталось больше лекарственного препарата, чем указано в инструкции. Такие случаи подлежат обязательной регистрации.

• Пациентам с раком молочной железы.

Раз в 28 дней в толщу мышцы вводится одна доза ЛП в сочетании с экземестаном или тамоксифеном.

Применять Triptorelinum можно после завершения курса лечения препаратами, которые подавляют рост раковых клеток, и подтверждения статуса предменопаузы (больше информации на эту тему - в разделе "Особенности применения Диферелина").

Терапию трипторелином начинают минимум за полтора-два месяца до начала применения экземестана. Перед тем, как приступить к терапии экземестаном, следует минимум дважды ввести Triptorelinum (интервал между инъекциями должен составлять четыре недели). При применении экземестана прерывать лечение трипторелином противопоказано, что позволит избежать "рикошетного" роста концентрации эстрогенов, которые циркулируют в крови у пациенток, находящихся в пременопаузном периоде.

Максимально допустимая длительность дополнительной терапии в сочетании с лечением гормонами – пять лет.

Поскольку готовая суспензия Диферелина в дозе 3,75 мг, предназначенная для инъекционного введения в толщу мышцы, наполнена микро-гранулированными, сферическими частицами, необходимо избегать незапланированных введений препарата в сосуды.

Информация, изложенная ниже, касается исключительно медработников

Инструкция по применению лекарственного препарата

1. Подготовка больного перед приготовлением суспензии

Учитывая то, что готовую суспензию нужно ввести немедленно, заблаговременно продезинфицируйте место прокола кожи иглой.

2. Подготовка к инъекционному введению препарата

В комплекте идут две иглы:

● Игла №1 длиной 38 мм, не оснащенная системой защиты (предназначена для разведения порошка). ● Игла №2 длиной 38 мм, оснащенная системой защиты для инъекционного введения ЛП

Появление пузырьков в верхней части лиофилизата следует считать нормальным явлением.

2а. ● Выньте ампулу с растворителем. Если в шейке ампулы есть раствор, постучите по ней - тогда весь раствор переместится в основную часть сосуда. ● Прикрутите иглу №1 к шприцу - защитный колпачок с иглы при этом не снимайте! ● Держа ампулу в удобном положении, осторожно отломите горлышко сосуда. ● Снимите с иглы №1 защитный колпачок, после чего вставьте ее в ампулу и наберите в шприц весь объем растворителя. ● Наполненный шприц отложите в сторону.

2б. ● Выньте с коробки флакон с порошком. Если в шейке флакона есть порошок, постучите по ней - тогда все содержимое тары переместится в нижнюю ее часть. ● С верхней части бутылочки снимите защитный колпачок. ● Иглой от шприца с растворителем проколите резиновую пробку флакона (шприц при этом держите вертикально). ● Медленно введите в бутылочку содержимое шприца (в идеале растворитель должен полностью омыть верхнюю часть флакона).

2в. ● Поднимите иглу №1 над уровнем жидкости во флаконе (флакон при этом должен стоять на ровной поверхности). Не вынимая ее, разведите суспензию, слегка покачивая бутылочку из стороны в сторону. Флакон не переворачивайте! ● Помешивайте до тех пор, пока суспензия не станет молочно-белой и не приобретет  однородную консистенцию. Внимание! Убедитесь, что во флаконе нет комочков порошка. Если есть - продолжайте помешивать, пока не исчезнут.

2г. ● Когда суспензия приобретет однородную консистенцию, опустите иглу и, не переворачивая бутылочку (можно слегка наклонить), наберите в шприц все ее содержимое. Остатки суспензии, которые остались во флаконе, следует утилизировать. Эти остатки обязательно принимаются во внимание в заявленной дозировке. ● Держась за цветной разъем в месте присоединения иглы №1, которая использовалась для разведения порошка, отсоедините от нее шприц, присоединив к нему иглу №2. ● Отведите защитный кожух от иглы №2 в направлении цилиндра шприца. Тот останется в установленной позиции. ● Снимите с иглы защитный колпачок. ● Устраните воздух из шприца и как можно быстрее сделайте инъекцию (это позволит предотвратить появление осадка).

3. Введение препарата в толщу мышцы.

Иглу необходимо вводить в заранее продезинфицированный участок.

4. После применения лекарственного средства.

● Включите систему защиты, держа палец за пределами выступа. Два способа активации защитной системы ● Способ А: нажмите пальцем на выступ. ● Способ В: резким движением прижмите кожух к плоской поверхности. ● Если услышали выразительный щелчок, это означает, что система активирована. ● Убедитесь, что игла полностью заблокирована. Утилизация использованных игл, остатков неиспользованной суспензии или любых других отходов происходит с учетом требований, предусмотренных местным законодательством.

Нежелательные побочные явления

Особенности переносимости пациентами-мужчинами (больше информации на эту тему - в разделе "Особенности применения Диферелина")

Как правило, местно-распространенный или метастатический гормон-зависимый рак простаты чаще диагностируют в возрасте, когда пациент имеет другие сопутствующие заболевания. Как показали клинические исследования, у более чем 90% пациентов возникают нежелательные побочные реакции, но установление причинно-следственной связи между их появлением и применением указанного лекарственного средства часто затруднено.

Как было выяснено в ходе мониторинга пациентов, которые проходят терапию другими агонистами гонадотропин-рилизинг-фактора или которым хирургически удалили половые железы, нежелательные явления при применении Triptorelinum (снижение сексуального влечения и приливы) возникают обычно в результате прогнозируемого фармакологического действия препарата.

Все побочные реакции, о которых известно, связаны с колебаниями уровней тестостерона. Исключение - иммуноаллергическая реакции, возникающая реже, чем в одном случае на 1000, но чаще, чем в одном на 10000, и местные реакции (в месте прокола кожи иглой и введении лекарственного средства), которые возникают в менее чем 5% случаев.

Нижеперечисленные нежелательные побочные эффекты расцениваются как такие, которые могут быть связаны с применением трипторелина. Появление большинства из них связывают с хирургическим удалением половых желез или прекращением их функционирования химическим методом.

Лечение Диферелином реже, чем в одном случае на 1000, но чаще, чем в одном на 10000 сопровождается ринофарингитом; изменениями сознания, патологически повышенным настроением (без видимой на то причины), снижением активности; нарушениями зрительной функции, светобоязнью; появлением мелкоточечных капиллярных кровоизлияний в/под кожу и в слизистые; болевыми ощущениями в молочных железах, гриппоподобным состоянием, трудностями в поддержании тела в вертикальном положении, лихорадкой; анафилаксией; расстройствами памяти; устойчивым снижением кровяного давления; расстройствами вкуса, метеоризмом; скованностью/отеками суставов, остеоартрозом, скованностью костей скелета и соматической мускулатуры; повышением уровня щелочной фосфатазы в плазме крови;

реже, чем в одном случае на 100, но чаще, чем в одном на 1000 - тромбоцитозом; повышенной раздражительностью, инсомнией; ухудшением остроты зрения; ощущением усиленного сердцебиения; абдоминальной болью, рвотой, поносом либо, наоборот, запором; слабостью в мышцах, их судорогами; увеличением молочных желез (у мужчин), болью в груди и/или тестикулах, атрофией тестикул; повышением уровней АСТ/АЛТ/ГГТ/креатинина/мочевины, уменьшением веса; усилением аппетита или, наоборот, полным его отсутствием, приступами острого артрита, развитием сахарного диабета, гиперлипопротеинемией; ощущениями покалывания/жжения/щекотки кожи (без видимых на то причин); шумом в ушах; кровотечениями из носа, одышкой; появлением угрей, сильным покраснением кожи (за счет расширения капилляров), высыпаниями на ней и зудом, облысением, крапивницей; ишурией, ночными позывами к мочеиспусканию (более одного раза); вялостью, ощущением дискомфорта (вплоть до появления боли), сонливостью, отеками, ознобом;

реже, чем в одном случае на 10, но чаще, чем в одном на 100 - малокровием; депрессивными настроениями, эмоциональной лабильностью*; стойким повышением кровяного давления; болью в костях, суставах и соматической мускулатуре (преимущественно в конечностях); местными реакциями (в месте прокола кожи иглой и введении суспензии - в том числе покраснением, воспалением, болью и отеком тканей); реакциями повышенной чувствительности; головной болью, вертиго; тошнотой, ощущением сухости во рту; болью в области малого таза; увеличением веса;

чаще, чем в одном случае на 10 - снижением сексуального желания; приливами и чувством жара; болью в спине; астеническим состоянием; расстройствами чувствительности в нижних конечностях; повышенным потоотделением; импотенцией (в т.ч. нарушениями процесса семяизвержения);

с неизвестной частотой (имеющиеся данные не позволяют провести точные подсчеты) - системной аллергической реакцией немедленного типа; пролонгацией QT-интервала (больше информации на эту тему - в разделах "Особенности применения Диферелина" и "Взаимодействие с другими медикаментами. Другие виды взаимодействий"); инконтиненцией; повышенной тревожностью; ангиоэдемой; ощущением общего недомогания.

*Частота определена на основании общей для всех агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона частоты побочных эффектов.

Применение Triptorelinum связывают с временным повышением концентрации циркулирующего тестостерона. Эта побочная реакция возникает в течение первых семи дней после первого введения лекарственного препарата (речь идет о лекарственной форме медленного освобождения). При начальном повышении содержания циркулирующего тестостерона у менее чем у 5% пациентов может ухудшаться течение рака простаты. В менее чем у 2% из них возникают побочные реакции со стороны мочеполовой системы. 5% пациентов с метастатическим поражением, которые проходят симптоматическую терапию, жалуются на появление/усиление боли. Упомянутые нежелательные побочные явления являются временными и, как правило, проходят сами по себе через 7-14 дней.

В редких случаях наблюдается обострение клинической симптоматики, компрессия спинного мозга или обструкция мочевыводящих путей (у пациентов с отдаленными метастазами). Это объясняет, почему при обструкции мочевых путей и/или метастатическом поражении позвоночника в первые несколько недель лечения больной должен находиться под медицинским наблюдением (больше информации на эту тему - в разделе "Особенности применения Диферелина").

Пациенты с раком простаты, которые применяют в терапии агонисты гонадолиберина, могут терять костную массу, следствием чего может стать остеопороз и повышенный риск переломов костей.

У больных, получавших в терапии аналоги гонадорелина, наблюдалось повышение содержания лимфоцитов. Вторичный лимфоцитоз можно объяснить "выключением" функции половых желез гонадотропин-рилизинг-фактором. Это указывает на то, что гонадотропины задействованы в инволюции вилочковой железы.

У больных, длительное время применяющих аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона в сочетании с лечением ионизирующей радиацией, побочные реакции возникают чаще (прежде всего со стороны ЖКТ, что является побочным эффектом лучевой терапии).

Особенности переносимости лекарственного средства пациентками-женщинами (больше информации на эту тему - в разделе "Особенности применения Диферелина")

В результате снижения концентрации эстрогенов терапия Диферелином (нижеперечисленные побочные реакции наблюдаются в >10% пациенток) сопровождается головной болью, расстройствами сна, болью, которая возникает во время полового акта, вагинальными кровотечениями, гипертрофией яичников, абдоминальной болью, чрезмерной потливостью, астеническим синдромом, снижением полового желания, перепадами настроения, выраженной болью с локализацией внизу живота, возникающей во время менструального кровотечения, синдромом гиперстимуляции яичников, болью в области таза, сухостью влагалища, приливами.

Нижеперечисленные нежелательные побочные эффекты расцениваются как такие, которые могут быть связаны с применением трипторелина. Однако появление большинства из них связывают с хирургическим удалением половых желез или прекращением их функционирования химическим методом.

Терапия Диферелином реже, чем в одном случае на 100, но чаще, чем в одном на 1000 сопровождается задержкой жидкости в организме, снижением аппетита; искажением вкуса, синкопе, нарушениями концентрации внимания, тремором, расстройствами ощущений, нарушениями памяти, ощущениями жжения/"ползания мурашек"/покалывания, которые возникают спонтанно; назальными кровотечениями, затрудненным дыханием; плешивостью, избыточным ростом темных, жестких и длинных волос по мужскому типу, зудом, сухостью кожи, высыпаниями на ней, отслоением ногтей от мягких тканей пальцев; посткоитальными кровотечениями, сбоями в менструальном цикле (в частности сильной менструальной болью, очень сильными, продолжительными менструальными кровотечениями и аномальными маточными кровотечениями), аномальными выделениями из влагалища, опущением мочевого пузыря вместе со стенкой влагалища, появлением кист в яичниках; выраженной неустойчивостью настроения, чрезмерной тревожностью, дезориентацией; нарушением функции зрения, сухостью слизистой глаз; ощущением усиленного сердцебиения; метеоризмом, ощущением сухости в полости рта, стоматитом (патологический процесс при этом распространяется на более глубокие слои слизистой оболочки ротовой полости), поносом, рвотой; болью в мышцах (прежде всего спины); снижением веса;

реже, чем в одном случае на 10, но чаще, чем в одном на 100 - реакциями повышенной чувствительности; вертиго; спазмами мышц, болью в суставах (в большинстве случаев - в конечностях); отеками периферических тканей, местными реакциями (в месте прокола кожи иглой и введения препарата - в том числе покраснением, воспалением, болью и отеком); подавленным настроением, которое удерживается дольше двух недель**, повышенной нервной возбудимостью; тошнотой, дискомфортными и болевыми ощущениями с локализацией в животе; болью в молочных железах; увеличением веса;

чаще, чем в одном случае на 10 - нарушениями сна (в т.ч. инсомнией), снижением полового влечения, перепадами настроения; приливами и чувством жара; заболеваниями молочных желез, кровотечениями из половых органов (в частности вагинальными, в том числе запланированными), гипертрофией яичников, сухостью слизистой влагалища, болью, которая возникает во время полового акта, синдромом гиперстимуляции яичников, болью в области таза; головной болью; появлением прыщей, повышенным сало- и усиленным потоотделением; астенической реакцией;

с неизвестной частотой (имеющиеся данные, полученные в ходе постмаркетинговых наблюдений, не позволяют провести точные подсчеты) - тяжелой анафилактической реакцией; расстройствами зрительной функции; отеком, который охватывает глубокие субдермальные слои кожи с сопутствующей ему крапивницей; отсутствием менструации (у пациентки, достигшей половой зрелости); повышением содержания щелочной фосфатазы в плазме крови; изменениями сознания; стойким повышением артериального давления; слабостью и усталостью мышц; общим ощущением недомогания, лихорадкой.

*Длительная терапия: указанная частота определена с учетом общей для всех агонистов гонадолиберина частоты нежелательных побочных эффектов.

**Кратковременная терапия: указанная частота определена, базируясь на общей для всех агонистов гонадолирина частоте нежелательных побочных явлений.

В начале терапии за счет временного повышения концентрации эстрадиола в плазме крови более чем в 10% случаев обостряются клинические проявления эндометриоза, в т.ч. возникают болезненные менструации и боли в тазовом поясе. Это явление является временным и, как правило, проходит через 7-14 дней.

В течение 28-30 дней после первого введения лекарственного средства могут возникать кровотечения из репродуктивных органов женщины, в частности наблюдаться гиперменорея и нерегулярные, обычно неинтенсивные кровянистые выделения из матки. В случае назначения гонадотропинов пациенткам со стерилитетом могут возникать такие побочные эффекты, как синдром гиперстимуляции яичников, неприятные (болезненные) ощущения в нижней части туловища, боль при дыхании и боль в животе.

При длительном применении аналогов гонадотропин-рилизинг-фактора пациентка может терять костную массу, что в конечном итоге может привести к остеопорозу.

Особенности переносимости препарата пациентами с раком молочной железы

Как показали исследования TEXT и SOFT, в случае применения Triptorelinum не дольше пяти лет в сочетании с экземестаном или тамоксифеном чаще всего возникают такие побочные явления, как приливы, ощущение усталости, чрезмерная потливость, сухость вульвы и влагалища, слабость и боль в костях, суставах и мышцах, инсомния, депрессивные настроения.

Нижеизложенные нежелательные побочные эффекты взяты из отчета, составленного по результатам наблюдения за 2318 пациентами, которые применяли трипторелин в сочетании с блокатором ароматазы, и за 2325 больными, применяющими Triptorelinum одновременно с тамоксифеном.

Лечение Диферелином реже, чем в одном случае на 1000, но чаще, чем в одном на 10000 сопровождается пролонгацией QT-интервала;

реже, чем в одном случае на 100, но чаще, чем в одном на 1000 - развитием ишемической болезни сердца; гипоксически-ишемическим поражением ЦНС, прогрессирующим нарушением кровоснабжения тканей головного мозга, в результате чего последний испытывает кислородное голодание;

реже, чем в одном случае на 10, но чаще, чем в одном на 100 - реакциями повышенной чувствительности; острым закрытием просвета кровеносного сосуда субстратами, которые в норме не встречаются, в результате чего нарушается кровоснабжение органа/ткани; местными реакциями (в месте прокола кожи иглой и введения лекарственного препарата); непереносимостью глюкозы, повышением уровня глюкозы в плазме крови и последующим развитием сахарного диабета, переломами костей;

чаще, чем в одном случае на 10 - инсомнией, подавленным настроением, которое удерживается дольше 14 дней, спадом сексуальной энергии; тошнотой; болью и скованностью в мышцах/костях/суставах, остеопорозом; сухостью вульвы и влагалища, болезненными ощущениями/затрудненным выполнением полового акта; стойким повышением кровяного давления, приливами и чувством жара; интенсивным потоотделением; непроизвольными, спонтанными мочеиспусканиями; повышенной утомляемостью.

Вышеперечисленные побочные явления необходимо учитывать дополнительно ("плюсуются" к побочным эффектам рассматриваемого супрессора функции яичников у пациентов обоего пола), что позволяет подробно описать профиль побочных явлений при применении трипторелина в сочетании с тамоксифеном или блокатором ароматазы.

Остеопороз в случае комбинации Triptorelinum с блокатором ароматазы развивается у 39% пациентов, при сочетании с тамоксифеном - у 25% (больше информации на эту тему - в разделе "Особенности применения Диферелина"). Слабость мышц и суставов, хрупкость костей наблюдались у 89% больных, получавших трипторелин одновременно с блокатором ароматазы, и у 76%, которые сочетали этот препарат с тамоксифеном. Переломы диагностировали у 6,8% пациенток, получавших Triptorelinum в сочетании с экземестаном, и у 5,2% - с тамоксифеном.

Стойкое повышение артериального давления фиксировали у 23% больных, которые сочетали трипторелин с блокатором ароматазы, и у 22%, принимавших его одновременно с тамоксифеном.

Увеличение содержания глюкозы в плазме крови наблюдалось у 2,6% пациентов, сочетающих Triptorelinum с экземестаном, и у 3,4%, которые применяли его параллельно с тамоксифеном. Сахарный диабет развился у 2,3% больных, комбинировавших трипторелин с блокатором ароматазы, и у 2,3%, которые сочетали это лекарственное средство с тамоксифеном.

Особенности переносимости детьми (больше информации на эту тему - в разделе "Особенности применения Диферелина")

Как было выяснено в ходе клинических исследований с участием пациентов, проходящих терапию другими агонистами гонадотропин-рилизинг-фактора, нежелательные явления при применении трипторелина (мажущие кровянистые выделения) возникают обычно как результат прогнозируемого фармакологического действия указанного лекарственного средства.

Нижеперечисленные нежелательные побочные эффекты связывают с применением Triptorelinum, но это может быть не единственной причиной их появления.

Лечение Диферелином реже, чем в одном случае на 100, но чаще, чем в одном на 1000 сопровождается увеличением веса, что происходит вследствие накопления жировой ткани; ухудшением остроты зрения; тошнотой, рвотой, трудностями с дефекацией (запорами);  болью в груди или шеи; эмоциональной лабильностью; кровотечениями из носа; высыпаниями, зудом, крапивницей; общим недомоганием;

реже, чем в одном случае на 10, но чаще, чем в одном на 100 - реакциями повышенной чувствительности; приливами/ощущением жара; появлением небольших воспаленных узелков на коже, с последующим нагноением (превращением в гнойнички); увеличением веса; головной/абдоминальной болью; местными реакциями (в месте прокола кожи иглой и введении ЛС): болью, раздражением, воспалением;

чаще, чем в одном случае на 10 - вагинальными кровотечениями (вагинальными/маточными геморрагиями, мажущими и другими вагинальными выделениями, "кровотечениями отмены");

с неизвестной частотой (частота указанных в этой категории побочных реакций определялась при проведении пострегистрационного мониторинга, однако имеющиеся данные не позволяют провести точные подсчеты) - развитием анафилаксии (при наблюдении фиксировалась только у взрослых); нарушением функции зрения; отеком Квинке; повышением уровня лактогенного гормона в крови; частой сменой эмоций, нервозностью, депрессивными настроениями; артериальной гипертензией; мышечной болью.

Сообщение о нежелательных побочных явлениях

После регистрации лекарственного препарата такие сообщения являются чрезвычайно важными, поскольку позволяют обеспечить постоянный мониторинг соотношения потенциальной пользы и возможных рисков от применения указанного ЛП. При появлении любых подозрительных реакций, которые могут быть связаны с терапией Диферелином, медработник обязан сообщить об этом соответствующим контролирующим органам.

Передозировка

При передозировке трипторелином лечение направлено на уменьшение/устранение симптомов.

Особенности применения Диферелина

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона снижают минеральную плотность костной ткани (МПКТ). При сочетании дифосфоната с агонистами гонадолиберина кости (у мужчин) медленнее теряют минералы. Особенно пристально необходимо следить за пациентами, у которых есть дополнительные факторы развития остеопороза (которые злоупотребляют алкоголем, курят, долгое время принимают препараты, снижающие минеральную плотность костной ткани, в частности кортикостероиды или противосудорожные, имеют наследственную предрасположенность к этой болезни, потребляют недостаточное для их возраста/пола/физических и умственных нагрузок количество пищи).

Перед тем, как назначить Диферелин пациентке в дозе 3,75 мг, следует удостовериться, что она - не беременна.

При лечении агонистами гонадолиберина редко, но может проявиться гонадотропная аденома гипофиза, которая до этого имела бессимптомное течение, в виде апоплексии гипофиза (внезапными приступами головной боли, нарушениями зрительной функции, офтальмопарезом и рвотой).

У больных, применяющих в терапии агонисты гонадорелина (в том числе Triptorelinum), повышается риск развития тяжелой депрессии. Необходимо предупредить об этом пациентов, а при появлении симптомов - обеспечить соответствующей терапией. Если у больного подавленное настроение наблюдается дольше двух недель, на время лечения ему понадобится тщательное медицинское наблюдение.

Диферелин в дозе 3,75 мг считается свободным от натрия (в одной дозе содержится менее 23 мг Na).

Если больной принимает вещества, которые препятствуют/замедляют процесс свертывания крови, учитывая вероятность появления гематом в месте прокола кожи иглой, указанный препарат такому пациенту назначают с осторожностью.

При раке простаты

Трипторелин (как и другие агонисты гонадотропин-рилизинг-фактора) в первые недели лечения ситуативно повышает уровень тестостерона в сыворотке крови, что иногда может привести к ухудшению течения заболевания. Поэтому на начальных этапах терапии целесообразно дополнительно назначить соответствующий антиандроген, который будет нейтрализовать ситуативное повышение концентрации тестостерона в плазме крови, что позволит избежать усиления клинической симптоматики.

У некоторых больных могут усиливаться проявления рака простаты, а у пациентов с метастазами - усиливаться боль. Лечение в таких случаях - симптоматическое.

В редких случаях может возникать обструкция выходного отверстия мочевого пузыря или пережим спинного мозга. При нарушении работы почек или компрессии спинного мозга назначается стандартное в таких случаях лечение. Если случай - чрезвычайный, яички удаляют в ургентном порядке. В первые две недели терапии пациенты подлежат пристальному наблюдению, особенно если у больного выявили метастазы в позвоночнике и есть риск пережима спинного мозга или риск обструкции шейки мочевого пузыря. При появлении продромальных признаков компрессии спинного мозга терапия проводится с особой осторожностью.

У пациентов, которым удалили яички и которые продолжают применять Triptorelinum в лечении, указанный препарат не вызывает в дальнейшем уменьшения концентрации тестостерона в плазме крови.

При удалении обоих яичек или терапии аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона организм долгое время испытывает недостаток андрогенов, в результате чего повышается риск потери костной массы, что в дальнейшем может привести к развитию остеопороза и повышенной ломкости костей.

Блокировка влияния андрогенов может привести к пролонгации QT-интервала.

Если у больного в прошлом диагностировали пролонгацию QT-интервала, если он находится в группе повышенного риска или применяет в лечении препараты, пролонгирующие QT-интервал (больше информации на эту тему - в разделе "Взаимодействие с другими медикаментами. Другие виды взаимодействий"), перед назначением Диферелина в дозе 3,75 мг лечащему врачу необходимо предоставить профессиональную оценку соотношению ожидаемой пользы и возможных рисков, в т.ч. появления веретенообразных волн сердца типа пируэт.

Как показали эпидисследования, у больных, которые проходят антиандрогенное лечение? может повышаться риск возникновения сердечно-сосудистых патологий или изменяться метаболизм (в частности нарушаться толерантность к глюкозе). Взаимосвязи между применением аналогов гонадолиберина и повышением риска летальных исходов, спровоцированных патологиями сердца или кровеносных сосудов, проспективные данные не подтверждают, что не исключает необходимости тщательных обследований пациентов, которые попадают в группу повышенного риска развития заболеваний системы кровообращения или метаболических заболеваний и систематического мониторинга состояния их здоровья в течение всего периода применения лекарств, которые блокируют чувствительность рецепторов к мужским гормонам.

Учитывая длительную нехватку андрогена, при терапии аналогами гонадорелина может повышаться риск возникновения анемии. При наличии такого риска пациент подлежит тщательному мониторингу со стороны лечащего врача.

Трипторелин в терапевтических дозах затрудняет функционирование объединенной структуры гипоталамуса и гипофиза, нормальная работа которой восстанавливается после прекращения лечения. Поэтому при проведении диагностических тестов, которые определяют функцию гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы при применении аналогов гонадотропин-рилизинг-фактора и сразу после прекращения терапии этими препаратами, следует учесть, что их результат может оказаться ложным.

На начальных этапах лечения активность кислотной фосфатазы может временно повышаться.

Рекомендуется периодически проверять уровень тестостерона в крови. Нежелательно, чтобы показатель этого гормона превышал 1 нг/мл, поэтому целесообразно проводить такую ​​проверку, применяя наиболее точные диагностические методы.

У пациенток

Перед тем, как назначить Диферелин в дозе 3,75 мг, следует удостовериться в отсутствии беременности.

При терапии агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона минеральная плотность костной ткани может снижаться - в среднем на 6% в течение полугода, то есть по 1% в месяц. Если МПКТ снизится на 10%, риск переломов костей может повысится вдвое или даже втрое.

Согласно имеющимся данным, после завершения лечения минеральная плотность костной ткани у большинства пациенток прекращает снижаться.

По состоянию на сегодня конкретная информация относительно реакции на лечение Диферелином в дозе 3,75 мг женщин с диагностированным остеопорозом или факторами риска развития этого заболевания (пациентка злоупотребляет алкоголем, курит, долгое время принимает препараты, снижающие МПКТ, в частности кортикостероиды или противосудорожные, имеет наследственную предрасположенность к этой болезни, потребляет недостаточное для ее возраста/пола/физических и умственных нагрузок количество пищи, в том числе при нервно-психической анорексии) - отсутствует. Снижение минеральной плотности костной ткани может оказаться губительным для такой пациентки, поэтому решение о назначении Triptorelinum принимается в индивидуальном порядке. Лечение начинают только в случае, если потенциальный положительный эффект превышает возможные риски. Обязательно принимаются дополнительные меры, которые позволяют предотвратить дальнейшее снижение МПКТ.

• С бесплодием

При введении трипторелина в комбинации с гонадотропинами женщинам, у которых фолликулы не доходят до состояния зрелости (синдроме поликистозных яичников), упомянутый процесс может значительно усиливаться. Применение Triptorelinum или других аналогов гонадолиберина в сочетании с гонадотропинами связывают с синдромом гиперстимуляции яичников. Реакция яичников на такую ​​терапию будет разной у разных пациенток (в частности при условии применения одинаковых доз) и может отличаться даже у одной пациентки (на разных фазах менструального цикла).

В случае индуцированной овуляции пациентке необходимо обеспечить тщательное медицинское наблюдение, предусматривающее регулярное проведение экспресс-тестирования на определение содержания эстрогенов в сыворотке крови и УЗИ (больше информации на эту тему - в разделе "Нежелательные побочные явления").

Если реакция яичников окажется чрезмерной, дальнейшее введение гонадотропинов является нежелательным (нужно остановить дальнейшую стимуляцию половых желез).

При печеночной или почечной недостаточности Т½ составляет в среднем от семи до восьми часов (для сравнения, у женщин с нормальной функцией печени и почек - от трех до пяти). Несмотря на довольно длительный период сохранения фармакологической активности трипторелина, на момент переноса зародыша указанное действующее вещество не должно идентифицироваться в крови.

• С эндометриозом и фибромиомами матки (с терапевтической целью перед хирургическим удалением доброкачественных новообразований)

При регулярном введении (каждые 28 дней) содержимого одного флакона Диферелина в дозе 3,75 мг возникает стойкая гипогонадотропная аменорея.

Если вагинальное кровотечение возникло менее чем через месяц после начала применения препарата, рекомендованным является определение концентрации эстрадиола в сыворотке крови. При показателе ˂50 пг/мл нужно убедиться в отсутствии органического поражения ЦНС.

На время лечения трипторелином менструация должна прекратиться, поэтому при сохранении привычного менструального цикла пациентка должна сообщить об этом лечащего врача.

Во время терапии и еще в течение 30 дней после последней инъекции нужно пользоваться негормональными контрацептивами (больше информации на эту тему - в разделе "Применение Диферелина беременными пациентками/пациентками в период грудного вскармливания").

Функция яичников восстановится вскоре после прекращения лечения. Овуляция произойдет ориентировочно через два месяца после последней инъекции.

При доброкачественных фиброидних новообразованиях матки рекомендуется следить за динамикой их роста. Есть несколько подтвержденных случаев кровотечений у женщин с субмикозними фиброидами, которые применяли в терапии аналоги гонадолиберина. Кровотечение происходило в интервале между шестой и десятой неделей после начала применения этих препаратов.

• С раком молочной железы

С целью эффективного подавления функции яичников у пациенток в предклимактерическом периоде терапию Triptorelinum назначают не позднее чем за шесть (а лучше - за восемь) недель до начала лечения экземестаном. Трипторелин вводится ежемесячно согласно графика и без перерывов в течение всего времени применения экземестана.

У пациенток в предклимактерическом периоде, у которых обнаружили злокачественную опухоль в грудной железе и которые прошли медикаментозное лечение с использованием противоопухолевых препаратов, нацеленных на разрушение раковых клеток, месячные выделения прекращаются, а яичники могут как продолжать, так и прекратить производить эстроген. Несмотря на менструальный статус, после ведения лекарств, которые подавляют рост раковых клеток, и до начала применения Triptorelinum нужно подтвердить предклимактерический статус, определив уровни фоллитропина и эстрадиола в крови, которые должны соответствовать референтным значением для женщин в предклимактерическом периоде, что позволит избежать нежелательной терапии трипторелином в пременопаузе, наступление которой ускорилось в связи с лечением рака специфическими лекарственными препаратами. После начала применения Triptorelinum следует убедиться, что функция яичников подавлена ​​(то есть, аналог гонадотропного гормона индуцировал менопаузу), проведя тестирование на фолликулостимулирующий гормон, который циркулирует в крови, и концентрацию эстрадиола, что позволит установить статус истинной постменопаузы - при условии, что пациентке (согласно текущим рекомендациям клинической практики) показана терапия экземестаном. Если уровни фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола в крови до начала применения экземестана являются низкими, это подтверждает тот факт, что функция яичников была подавлена. Такую проверку на время лечения трипторелином в сочетании с экземестаном необходимо проводить раз в три месяца, что позволит предупредить "рикошетное" увеличение концентрации эстрогена, циркулирующего в крови на фоне применения экземестана, что при раке молочной железы может негативно повлиять на течение заболевания и ухудшить прогноз выживания. Необходимо принять во внимание, что содержание фоллитропина, который циркулирует в крови, снижается в ответ на подавление функции яичников, то есть индуцированную аналогом гонадотропного гормона менопаузу в отличие от природной, при которой концентрация фоллитропина повышается.

Triptorelinum в случае применения этого препарата в качестве адъювантного лечения в комбинации с экземестаном или тамоксифеном повышает вероятность возникновения остеопороза. При применении трипторелина в сочетании с экземестаном остеопороз возникает в 39% случаев, в сочетании с тамоксифеном - 25%.

Оценка плотности костной массы проводится до начала применения Triptorelinum (особенно, если у пациентки есть несколько факторов риска возникновения остеопороза). Такие больные нуждаются в пристальном наблюдении за их состоянием, а также (в соответствующих случаях) лечении имеющегося заболевания или его профилактики.

У пациенток в предклимактерическом периоде терапия гормон-чувствительного рака молочной железы на ранних стадиях в комбинации с тамоксифеном или экземестаном проводится после проведения профессиональной оценки возможных рисков и ожидаемых преимуществ. Каждый случай рассматривается отдельно.

Женщинам, которым дальнейшая терапия трипторелином не является показанной, экземестан отменяют в течение месяца после последней инъекции Triptorelinum медленного высвобождения.

При сочетании трипторелина с экземестаном риск появления болевых ощущений с локализацией в мышцах, костях и суставах составляет 89%, с тамоксифеном - 76%.

Одной из наиболее распространенных побочных реакций при применении комбинации Triptorelinum с экземестаном или тамоксифеном является стойкое повышение артериального давления (больше информации на эту тему - в разделе "Нежелательные побочные явления"). Поэтому пациенткам в предклимактерическом периоде, у которых диагностировали рак грудной железы и которые трипторелин сочетают с екземестаном или тамоксифеном, необходимо систематически замерять показатели артериального давления и контролировать факторы риска нарушений функции сердца и сосудов.

Второй по распространенности после устойчивого повышения кровяного давления побочной реакцией применения Triptorelinum в сочетании с экземестаном или тамоксифеном является гипергликемия и риск развития диабета (больше информации на эту тему - в разделе "Нежелательные побочные явления"). Поэтому пациенткам в предклимактерическом периоде с раком молочной железы, которые трипторелин сочетают с экземестаном или тамоксифеном, нужно систематически замерять показатели глюкозы в крови и контролировать факторы риска развития диабета. При развитии этого заболевания назначается терапия, которая отвечает клиническим протоколам, утвержденным в стране.

Подавленное настроение, удерживающееся дольше 14 дней, наблюдалось почти у каждой второй пациентки, которая Triptorelinum комбинировала с экземестаном или тамоксифеном (данные получены в ходе исследований SOFT и TEXT). Менее чем у каждой двадцатой диагностировали депрессию тяжелой степени. При появлении признаков депрессии пациентка должна сообщить об этом лечащего врача, который назначит соответствующую терапию. Если у пациентки обнаружили депрессию или депрессия была у нее в анамнезе, на период терапии должна находиться под контролем.

Рекомендуется внимательно ознакомиться с информацией о безопасности одновременного применения трипторелина и экземестана/тамоксифена, изложенной в этой инструкции.

При вводе дозированного количества токсичных веществ с целью лечения рака в результате цитотоксического поражения ткани половых желез может развиться временная аменорея или прекратится функция яичников, что будет иметь необратимый характер. После завершения одного из этапов лечения онкологического заболевания (химиотерапии) необходимо убедиться в сохранении статуса предклимактерического периода. Согласно клиническим рекомендациям это можно сделать, определив содержание эстрадиола и фоллитропина в крови и сравнив полученные значения с референтными для женщин в предклимактерическом периоде.

У детей с преждевременным половым созреванием

Если у пациента опухоль головного мозга продолжает увеличиваться в размерах, терапию начинают после того, как будет предоставлена ​​профессиональная оценка соотношению возможной пользы и потенциальных рисков от применения указанного препарата.

У девочек в течение первых 30 дней стимуляции функции яичников может возникнуть слабое или умеренное вагинальное кровотечение.

Данных о фертильности девочек, которые проходили терапию аналогами гонадотропин-рилизинг-фактора, недостаточно, чтобы делать какие-либо окончательные выводы. В большинстве случаев нормальный менструальный цикл устанавливается в среднем через год после завершения лечения.

Следует убедиться в отсутствии псевдо-преждевременного (опухоли в надпочечниках или яичниках или набухания яичника за счет увеличения стромы и эндометрия) или GN-независимого преждевременного полового созревания (наследственной гиперплазии клеток Лейдига). У пациентов с преждевременным половым созреванием центрального генеза при терапии агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона сохраняется риск снижения минеральной плотности костной ткани. После завершения терапии костная масса продолжает накапливаться. В позднем пубертате терапия, проведенная ранее, на накопление максимальной костной массы влияния не оказывает.

После завершения терапии агонистами гонадолиберина может сместиться эпифиз (шишковидное тело) головки бедренной кости. Существует предположение, что низкий уровень эстрогена, который удерживается в период проведения терапии агонистами гонадорелина, ослабляет хрящевую пластинку роста. Ускорение процесса роста, которое наблюдается после прекращения терапии, уменьшает силу, необходимую для смещения шишковидного тела.

Внимание! При приготовлении суспензии необходимо придерживаться асептических условий (суспензия готовится непосредственно в ампуле с растворителем).

Инструкция по приготовлению:

1. с помощью иглы, которая не оснащена системой защиты (игла №1), наберите растворитель в шприц;
2. содержимое шприца перенесите во флакон с порошком;
3. осторожно встряхните флакон до образования однородной, похожей по цвету и консистенции на молоко суспензии (флакон при этом не переворачивайте - можете лишь слегка наклонить для удобства!);
4. убедитесь в отсутствии гранул порошка во флаконе;
5. готовую суспензию наберите снова в шприц (флакон не переворачивайте - разрешается лишь слегка его наклонить)
6. иглу №1 (для приготовления суспензии) замените на иглу №2 (для ввода суспензии), оснащенную системой защиты.

Введите препарат сразу, не допуская появления осадка. Готовая суспензия предназначена исключительно для однократного введения! Не смешивайте порошок с растворителем, если не планируете делать инъекцию. Используйте только растворитель, который идет в комплекте с порошком и шприцем с иглами.

Использованные иглы, остатки неиспользованной суспензии, другие отходы утилизируются с соблюдением требований местного законодательства.

Взаимодействие с другими медикаментами. Другие виды взаимодействий

В случае комбинации Triptorelinum с препаратами, которые оказывают влияние на производство гипофизарных гонадотропинов, нужно соблюдать меры безопасности и проводить постоянный мониторинг уровня этих гормонов у больного.

Несмотря на то, что терапия, нацеленная на снижение концентрации андрогенов, которые циркулируют в крови, может пролонгировать QT-интервал, перед одновременным назначением Диферелина в дозе 3,7 мг с лекарствами, которые пролонгируют QT-интервал или вызывают пируэт-тахикардию (антиаритмическими препаратами класса IА, такими как Disopyramidum, Chinidinum и т.п. либо класса III, такими как Amiodaronum, Dofetilidum, Sotalolum, Ibutilidum, а также антипсихотическими препаратами, Cisapridum, Metadonum или Moxifloxacinum), нужно взвесить все возможные риски (больше информации на эту тему - в разделе "Особенности применение Диферелина").

Дети

Диферелин в дозе 3,75 мг применяют в педиатрической практике в терапии преждевременного полового созревания девочек, которым еще не исполнилось 8-ми лет, и мальчиков, которым еще не исполнилось 10-ти. Терапию этим лекарственным средством может назначать детский эндокринолог, педиатр или эндокринолог, ранее лечивший пациентов с преждевременным половым созреванием центрального генеза.

Применение Диферелина беременными пациентками/пациентками в период грудного вскармливания

Применение в период беременности

Учитывая то, что применение агонистов гонадолиберина связывают с риском выкидыша или появлением пороков развития у ребенка, трипторелин беременным женщинам не назначают. Перед назначением Диферелина в дозе 3,75 мг пациенткам репродуктивного возраста (учитывается также возможность женщины забеременеть до наступления истинной менопаузы) назначают обследования, которые позволяют убедиться, что пациентка - не беременна. Такие обследования назначают также, если женщина, ведя активную половую жизнь, дольше года не может забеременеть.

На период терапии и до восстановления регул необходимо пользоваться негормональными контрацептивами.

Нет доказательств, что у женщин с диагнозом "бесплодие" применение Triptorelinum приводит в дальнейшем к атипичному развитию яйцеклеток, атипичному течению беременности или негативным ее последствиям.

Применение в лактационный период

Запрещается применять трипторелин в период грудного вскармливания.

Влияние на скорость психомоторных реакций при управлении автомобильным транспортом или другими машинами/механизмами

Вопрос влияния Диферелина на скорость психомоторных реакций при управлении автомобильным транспортом или другими потенциально опасными машинами и механизмами не изучался (исследование на эту тему не проводились). Однако следует учесть, что в перечне побочных реакций, которыми может сопровождаться терапия этим препаратом, есть такие побочные эффекты, как вертиго, ухудшение остроты зрения и сонливость. Такие же побочные явления могут возникать и как результат основного заболевания.

Средняя цена в аптеках

От 1763 до 2400 гривен за Диферелин в форме порошка для приготовления суспензии (медленного высвобождения), предназначенной для инъекционного введения в дозе 3,75 мг,№1 во флаконе в комплекте с растворителем в ампулах емкостью 2 мл, одноразовым шприцем и двумя иглами.

Рекомендации относительно сроков и условий хранения

Диферелин необходимо хранить исключительно в заводской упаковке, при комнатной температуре (не превышающей +25°С), в местах, к которым не имеют доступа дети, не дольше трех лет от даты изготовления. Готовую суспензию не хранить - использовать сразу после приготовления. Остатки - утилизировать!

Категория отпуска

Купить лекарственный препарат в аптеке можно только при наличии рецепта от лечащего врача. Отпуск без рецепта не проводится!