Диферелін: інструкція, застосування, ціна

Купити на Liki24 зі знижкою 30% Купити

Диферелін – препарат, який призначають при раку простати та грудної залози, ендометріозі, фіброміомах матки, передчасному статевому дозріванні (у хлопчиків/дівчаток) і неплідді (у жінок), зокрема у складі комбінованої терапії (як допоміжний засіб). Застосовується у педіатричній практиці (у дівчаток, яким ще не виповнилося 8-ми років, у хлопчиків, яким ще не виповнилося 10-ти у разі передчасного статевого дозрівання). Вагітність і період годування грудьми є абсолютними протипоказаннями до застосування вказаного лікарського засобу.

Інструкція до препарату Диферелін у формі порошку для приготування суспензії (повільного вивільнення), призначеної для ін’єкційного введення у дозі 3,75 мг №1 у флаконі у комплекті з розчинником в ампулі ємкістю 2 мл, одноразовим шприцом та двома голками

Склад

Діюча речовина: трипторелін (Triptorelinum). В одному флаконі міститься триптореліну ацетат, який відповідає 3,75 мг триптореліну.

Допоміжні речовини: полімер 7525 D LJN1 [полі-(d,I-лактид-когліколід)], натрію кроскармелоза (Carmellosum natricum conexum), манітол, полісорбат-80.

До складу розчинника входить (вміст однієї ампули): манітол, вода, призначена для ін’єкційного введення.

Форма випуску лікарського засобу. Його основні фізичні та хімічні властивості

Диферелін випускається у формі білого ліофілізованого порошку у флаконі (у дозах 0,1, 3,75 або 11,25 мг триптореліну) та розчинника в ампулі ємністю 1 або 2 мл. Порошок і розчинник призначені для приготування суспензії повільного вивільнення. Суспензія вводиться ін’єкційно. Відновлена суспензія – однорідна, за консистенцією та кольором схожа на молоко. У комплекті йдуть дві голки та шприц. Одноразові інструменти - у блістерній упаковці. Увесь комплект (флакон + ампула + одноразові інструменти для приготування суспензії та ін’єкційного її введення) – у картонній коробці. В упакуванні може бути сім флаконів із порошком та сім ампул з розчинником.

Фармакотерапевтична група

Диферелін належить до групи аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону.

Фармакологічні властивості, якими володіє ЛЗ

Triptorelinum – синтетичний аналог поліпептидного гормону гонадореліну. Як було доведено у ході випробувань на людях і тваринах, на початкових етапах терапії трипторелін стимулює секрецію згаданого гормону, але при подальшому застосуванні, навпаки, перешкоджає процесу його виробництва і виділення, пригнічуючи тим самим тестикулярну або оваріальну (залежно від статі) функцію.

Під час проведення інших досліджень (дослідження проводилися лише на тваринах) вдалося встановити інший механізм дії активної субстанції – безпосередній вплив на статеві залози, який забезпечується зниженням чутливості периферійних рецепторів до гонадоліберину.

Рак простати

При введенні добової дози Triptorelinum підвищуються концентрації фолітропіну та лютропіну у крові, згодом – різко підвищується первинний вміст тестостерону. Якщо пацієнт продовжує застосовувати лікарський препарат, через 14-21 день після першої ін’єкції концентрації фолікулостимулюваного і лютеїнізуючого гормонів знижуються до рівнів, які викликають зниження рівнів стероїдів. Вміст стероїдів відповідає аналогічному показнику при хірургічному видаленні статевих залоз і утримується до завершення лікування вказаним ЛП.

Терапія Дифереліном може супроводжуватися посиленням функціональних та об’єктивних проявів захворювання.

У ході кількох довготривалих рандомізованих клінічних досліджень, в яких взяли участь хворі з локалізованою раковою пухлиною передміхурової залози? було доведено перевагу андроген-деприваційного лікування у комбінації з променевою терапією над радіотерапією (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 86-10, D’Amico et al., JAMA, 2008).

Під час проведення рандомізованого дослідження фази ІІІ (EORTC 22961), в якому взяло участь 970 хворих з локалізованою раковою пухлиною простати (у більшості випадків на стадіях від T2С до T4; у кількох хворих захворювання діагностували на стадіях від Т1С до Т2В з ураженням лімфатичних вузлів), ефективність радіаційної терапії на тлі нетривалої антиандрогенної (комбіноване лікування тривало пів року, участь у дослідженні взяло 483 пацієнтів) порівнювалася з терапією іонізуючою радіацією та тривалою антиандрогенною (комбіноване лікування тривало три роки, участь у дослідженні взяло 487 хворих). У терапії 62,2% пацієнтів застосовувався трипторелін. В інших хворих – інші агоністи гонадореліну. Диференціація за типом агоніста у рамках дослідження не проводилася.

Показник загальної смертності впродовж п’яти років у групі, яка проходила нетривалу терапію гормонами? становив 19% (відносний ризик – 1,42; при довірчому інтервалі 95,71% - 1,79). Аналогічний показник у групі, яка довший час застосовувала гормони, - 15% (відносний ризик – 1,42; при довірчому інтервалі 95,71% - від 1,09 до 1,85). Р-значення для обох показників – 0,65 (якщо йдеться про оцінку найменшої ефективності) та 0,0082 (якщо йдеться про оцінку різниці у результатах досліджень між обома групами). Смертність впродовж п’яти років, причиною якої стала злоякісна пухлина простати, у першій групі становила 4,78%, у другій – 3,2% відповідно. Відносний ризик в обох групах – 1,71 (при довірчому інтервалі 95% - 1,14-2,57; значення вірогідності – 0,002). Як показали результати опитувальника-анкети QLQ–C30, істотна різниця у загальній якості життя в обох групах не спостерігалася (асимптотична значимість – 0,37).

При проведенні аналізу у підгрупі, яка застосовувала у лікуванні трипторелін, вдалося встановити превагу тривалої терапії над нетривалою (у показниках загальної смертності). Відносний ризик - 1,28 (при довірчому інтервалі 95,71% - від 0,89 до 1,84; значення вірогідності – 0,38 при вивченні найменшої ефективності і 0,08 – при визначенні різниці між групами).

Доцільність призначення препарату для терапії локалізованого раку простати високого ризику визначається доказовою базою (опублікованими даними досліджень променевої терапії із одночасним застосуванням аналогів гонадотропін-рилізинг-фактору). Аналізувалися дані, отримані у ході п’яти клінічних досліджень - EORTC 22863, D’Amico et al., JAMA, 2008, RTOG 85–31, RTOG 86–10 і RTOG 92–02, які продемонстрували перевагу застосування аналогу гонадотропін-рилізинг-гормону одночасно з проведенням променевої терапії. Ці дані однак не дають можливості провести стратифікацію відповідних популяцій за показаннями «місцево-поширена ракова пухлина простати високого ризику» і «локалізована ракова пухлина передміхурової залози». Як показали клінічні випробування, у хворих з кастраційно-резистентним раком простати, який вже дав метастази, поєднання аналогів гонадоліберину (зокрема Triptorelinum) з абітероном ацетатом (блокатором процесу утворення андрогенів під впливом біокаталізаторів) або ензалутамідом (блокатором функції рецепторів чоловічих статевих гормонів андрогенів) може виявитися доволі ефективним.

Дозрівання дівчаток у віці до 8-ми років і хлопчиків у віці до 10-ти

Пригнічення підвищеного синтезу передньою часткою гіпофізу лютео- і фолітропіну у представників обох статей виявляється зменшенням виробництва і виділення статевими залозами тестостерону та естрадіолу, зниженням максимального вмісту лютеїнізуючого гормону, нормалізацією процесу збільшення ваги і росту, яке відповідає віку пацієнта, а також скелетного віку.

Лікарський препарат на перших етапах терапії може викликати стимуляцію репродуктивних залоз, що може призвести до незначної кровотечі. У таких випадках призначається ципротеронацетат або медроксипрогестерону ацетат.

Розростання ендометрію поза його межі

При тривалому застосуванні трипторелін пригнічує синтез естрадіолу, забезпечуючи таким чином «спокій» ектопічно розташованому внутрішньому шару стінки матки.

Жіноча неплідність

Тривале лікування Triptorelinum пригнічує виробництво лютеїнізуючого і фолікулостимульваного гормонів, а відтак «гасить» інтеркурентний ендогенний пік лютропіну, у результаті чого покращується якість фолікулогенезу, а самі фолікули – швидше відновлюються.

Доброякісні пухлини матки (фіброміоми)

Результати проведених досліджень демонструють, що в окремих пацієнток фіброміоми матки стійко і виражено зменшуються в об’ємі. Максимальне зменшення спостерігається на третьому місяці терапії.

Після першого місяця застосування лікарського засобу у більшості пацієнток припиняються менструації, що дозволяє покращити ефективність лікування анемії, яка виникла внаслідок рясних, тривалих менструальних кровотеч і/чи маткових кровотеч.

Рак грудей

У ході клінічних досліджень, які проводилися за участі пацієнток у пременопаузі зі злоякісною пухлиною грудної залози, чутливою до жіночих статевих гормонів на ранній стадії (зі супутнім ендометріозом або без нього), з метою пригнічення виробництва естрадіолу у яєчниках, які виробляють переважно естрогени, пацієнткам призначали трипторелін. Найбільший терапевтичний ефект спостерігався через неповний місяць (3-4 тижні) від початку застосування препарату.

Під час проведення двох клінічних випробувань фази ІІІ (TEXT і SOFT) вивчалася перевага лікування, націленого на пригнічення функції яєчників (тривалість терапії - п’ять років) у комбінації з блокатором ароматазою (ензимом, який трансформує андрогени в естрогени) або тамоксифеном (аналогом естрогенів) у пацієнток з періменопаузою з гормон-чутливим раком грудей на ранній стадії.

Triptorelinum був основним засобом пригнічення функції яєчників (у дослідженні TEXT – у всіх без винятку його учасниць, у дослідженні SOFT – у 91%). 9% пацієнткам, які брали участь у дослідженні SOFT, хірургічно видалили обидва яєчники або піддали їхні статеві залози променевій терапії.

Результати, отримані у ході дослідження SOFT

Мета дослідження – з’ясувати додаткову доцільність пригнічення функції яєчників при лікуванні тамоксифеном (ад’ювантному лікуванні пацієнток у передклімактеричному періоді зі злоякісною пухлиною молочної залози, чутливою до жіночих статевих гормонів).

Загалом були проаналізовані дані 3047 пацієнток – 1015 у групі, яка застосовувала трипторелін з додатковим пригніченням функції яєчників; 1018 – у групі, яка застосовувала винятково трипторелін, і 1014 – у групі, яка застосовувала екземестан з додатковим пригніченням функції яєчників. У ході подальшого моніторингу пацієнток, який тривав 5,6 року, було встановлено, що застосування Triptorelinum з додатковим пригніченням функції яєчників дещо знижує вірогідність виживання без рецидивів порівняно з монотерапією триптореліном (HR – 0,83; при довірчому інтервалі 95% - від 0,66 до 1,04; значення р – 0,10). Розрахований п’ятирічний показник виживання без рецидивів у пацієнток з групи, яка застосовувала Triptorelinum з додатковим пригніченням функції яєчників, становив 86,6% (при довірчому інтервалі 95% - від 84,2% до 88,7%); у пацієнток з групи, яка застосовувала винятково трипторелін, – 84,7% (при довірчому інтервалі 95% - від 82,2% до 86,9%).

При проведенні коригування з попередньо заданими коваріатами у багатофакторній моделі Кокса у пацієнток, які були відібрані до групи, котра застосовувала Triptorelinum з додатковим пригніченням функції яєчників, фіксувалася на 22% менша ймовірність п’ятирічного виживання без рецидивів порівняно з пацієнтками, які застосовували лише трипторелін (HR – 0,78; при довірчому інтервалі 95% - від 0,62 до 0,98; досягнутий рівень значимості – 0,03).

Пацієнтки, які застосовували Triptorelinum з додатковим пригніченням функції яєчників, мали дещо менший ризик розвитку раку грудної залози порівняно з пацієнтками, які застосовували лише трипторелін (HR – 0,81; при довірчому інтервалі 95% - від 0,63 до 1,03; р-значення – 0,09). Розрахований п’ятирічний інтервал без проявів вказаної онкопатології у пацієнток, які застосовували Triptorelinum з додатковим пригніченням функції яєчників становив 88,4% (при довірчому інтервалі 95% - від 86,1% до 90,3%); у пацієнток, які застосовували винятково трипторелін, – 86,4% (при довірчому інтервалі 95% - від 84% до 88,5%).

При проведенні коригування з попередньо заданими коваріатами у багатофакторній моделі Кокса у пацієнток, які були відібрані до групи, котра застосовувала Triptorelinum з додатковим пригніченням функції яєчників, фіксувалася на 25% менша вірогідність появи злоякісної пухлини з локалізацією у грудній залозі порівняно з пацієнтками, які застосовували лише трипторелін (HR – 0,75; при довірчому інтервалі 95% - від 0,59 до 0,96; значення вірогідності – 0,02).

У пацієнток, які проходили медикаментозну терапію протипухлинними препаратами, абсолютна перевага виявилася вищою. Показник п’ятирічного виживання без рецидивів у групі, яка застосовувала Triptorelinum з додатковим пригніченням функції яєчників, становив 80,7%; у групі, яка застосовувала лише трипторелін, – 77,1% (HR – 0,82; при довірчому інтервалі 95% - від 0,64 до 1,07). Абсолютна перевага у групі, яка застосовувала Triptorelinum з додатковим пригніченням функції яєчників, становила 3,6%.

Користь від додаткового пригнічення яєчників продемонстрував показник п’ятирічного виживання без рецидивів, який вдалося визначити за результатами порівняння post hoc у підгрупі пацієнток, молодших 40 років (HR – 0,74; при довірчому інтервалі 95% - від 0,53 до 1,03). Абсолютна перевага застосування триптореліну з додатковим пригніченням функції яєчників становить 4,4% порівняно із застосуванням лише Triptorelinum.

У жінок, які застосовували блокатор ароматази з додатковим пригніченням функції яєчників, показник п’ятирічного виживання без рецидивів порівняно з жінками з групи, яка застосовувала лише трипторелін, достовірно знижувався (HR – 0,68; при довірчому інтервалі 95% - від 0,53 до 0,86). Розрахований показник п’ятирічного виживання без рецидивів у жінок з групи, яка застосовувала екземестан з додатковим пригніченням функції яєчників, становив 89% (при довірчому інтервалі 95% - від 86,8 до 90,9%); у жінок з групи, яка застосовувала винятково Triptorelinum, – 84,7% (при довірчому інтервалі 95% - від 82,2 до 86,9%).

У жінок з групи, яка застосовувала блокатор ароматази з додатковим пригніченням функції яєчників, ризик розвитку раку грудної залози (порівняно з жінками з групи, яка застосовували лише трипторелін) достовірно зменшувався (HR – 0,64; при довірчому інтервалі 95% - від 0,49 до 0,83). Розрахований показник п’ятирічного виживання без рецидивів у жінок з групи, яка застосовувала екземестан з додатковим пригніченням функції яєчників (статевої залози), становив 90,9% (при довірчому інтервалі 95% - від 88,9% до 92,6%); у жінок з групи, яка застосовували винятково Triptorelinum, – 86,4% (при довірчому інтервалі 95% - від 84% до 88,5%).

У жінок з групи, яка застосовувала блокатор ароматази з додатковим пригніченням функції яєчників, ризик виникнення віддаленого рецидиву раку молочної залози (порівняно з жінками з групи, яка застосовували лише трипторелін) достовірно зменшувався (HR – 0,71; при довірчому інтервалі 95% - від 0,52 до 0,96). Розрахований показник п’ятирічного виживання без рецидивів у жінок з групи, яка застосовувала екземестан з додатковим пригніченням функції яєчників залози, становив 93% (при довірчому інтервалі 95% - від 91,2% до 94,5%); у жінок з групи, яка застосовували винятково Triptorelinum, – 90,7% (при довірчому інтервалі 95% - від 88,6% до 92,4%).

У пацієнток, яким з лікувальною метою після оперативного втручання вводилася дозована кількість токсичних речовин, абсолютна перевага виявилася вищою. Показник п’ятирічного виживання без рецидивів у пацієнток, яким проводилася післяопераційна хіміотерапія і які застосовували блокатор ароматази з додатковим пригніченням функції яєчників, становив 83,8%; у пацієнток з групи, яка застосовували лише трипторелін, – 77,1% (HR – 0,7; при довірчому інтервалі 95% - від 0,53 до 0,92). Абсолютна перевага для групи, яка застосовувала екземестан з додатковим пригніченням функції яєчників, становить 6,7%.

Розрахунки показника виживання без рецидивів з використанням процедури Каплана-Майера у пацієнток, які попередньо проходили хіміотерапію

Виживання без рецидивів, медикаментозна терапія (лікарськими засобами протипухлинної дії)

Кількість років, які минули з моменту проведення рандомізації

Кількість хворих, які перебувають у групі ризику

Роз’яснювальні примітки.

E+OFS – застосування блокатора ароматази з додатковим пригніченням функції яєчників.

T+OFS – застосування виключно Triptorelinum з додатковим пригніченням функції яєчників.

Дослідження SOFT проводилося у трьох групах. У пацієнток, яким проводили системне лікування з використанням цитостатичних препаратів, було більше клінічних критеріїв високого ризику виникнення рецидиву. 49,3% пацієнток - молодше 40 років. 56,9% мали уражені лімфатичні вузли. У 47% розмір злоякісного новоутворення грудної залози становив понад 2 мм. У 33,7% діагностували ІІІ стадію онкопатології.

Об’єднуючі результати двох досліджень (TEXT і SOFT)

Дослідження проводилися з метою оцінки ролі екземестану з додатковим пригніченням функції яєчників порівняно із роллю триптореліну з додатковим пригніченням функції яєчників у всіх без винятку учасниць. У загальному підсумку було проаналізовано дані 4690 пацієнток: 2346 з групи, яка застосовувала блокатори ароматази з додатковим пригніченням функції яєчників, і 2344 – з групи, яка застосовувала Triptorelinum з додатковим пригніченням функції яєчників.

При досягненні медіани подальшого моніторингу (через 5,7 року з початку комбінованої терапії) з’ясувалося, що застосування екземестану з додатковим пригніченням функції яєчників достовірно знижує ризик безрецидивного виживання порівняно із застосуванням лише триптореліну з додатковим пригніченням функції яєчників (HR – 0,72; при довірчому інтервалі 95% - від 0,6 до 0,86; значення вірогідності – 0,0002). Розрахований показник п’ятирічного виживання без рецидивів у жінок з групи, яка застосовувала блокатор ароматази з додатковим пригніченням функції яєчників, становив 91,1% (при довірчому інтервалі 95% - від 89,7% до 92,3%); у жінок з групи, яка застосовували винятково Triptorelinum, – 87,3% (при довірчому інтервалі 95% - від 85,7% до 88,7%).

Розрахунки показника виживання без рецидивів із застосуванням процедури виживання Каплана-Майера у пацієнток з групи, яка застосовувала екземестан з додатковим пригніченням функції яєчників, і групи, яка застосовували лише трипторелін з додатковим пригніченням функції яєчників

Кількість років, які минули з моменту проведення рандомізації

Кількість хворих, які перебувають у групі ризику

Роз’яснювальні примітки.

E+OFS – застосування блокатора ароматази з додатковим пригніченням функції яєчників.

T+OFS – застосування винятково Triptorelinum з додатковим пригніченням функції яєчників.

У пацієнток, які застосовують екземестан з додатковим пригніченням функції яєчників, ймовірність розвитку раку грудної залози достовірно знижується порівняно з пацієнтами, які застосовують лише трипторелін з додатковим пригніченням функції яєчників (HR – 0,66; при довірчому інтервалі 95% - від 0,55 до 0,8; асимптотична значимість – менше 0,0001). Розрахований показник п’ятирічного виживання без рецидивів у групі, яка застосовувала блокатор ароматази з додатковим пригніченням функції яєчників, покращився до 92,8% (при довірчому інтервалі 95% - від 91,6% до 93,9%); у групі, яка застосовувала винятково Triptorelinum з додатковим пригніченням функції яєчників – до 88,8% (при довірчому інтервалі 95% - від 87,3% до 90,1%).

Фармакокінетика.

Діюча речовина (повільного вивільнення) після введення препарату вивільняється впродовж 28 діб.

У пацієнток, в яких діагностували фіброміому матки або ендометріоз, максимальних концентрацій (11 нг/мл) активна субстанція досягає у крові через 2-6 годин після ін’єкційного введення лікарського засобу у дозі 3,75 мг. Немає доказів, що трипторелін (при регулярних ін’єкціях впродовж півроку) може накопичуватися в організмі.

Діапазон мінімальних рівнів вказаного фармінґредієнту у сироватці крові – 0,1-0,2 нг/мл. Препарат повільного вивільнення засвоюється організмом майже наполовину.

Вищенаведені дані, отримані зі спостережень за пацієнтками, в яких діагностували фіброміому матки або ендометріоз, можна екстраполювати на жінок із раком грудної залози, оскільки немає підстав вважати, що ця патологія вплине на ефективність лікарського препарату (йдеться про лікарську форму повільного вивільнення).

Показання до застосування

Препарат призначають при:

Раку простати (коли пухлина локалізується лише у простаті/у простаті і тканинах довкола неї) у комбінації з променевою терапією (більше інформації на цю тему – у розділі «Фармакологічні властивості, якими володіє ЛЗ», підрозділі «Фармакодинаміка»);

коли пухлина локалізується у простаті і тканинах довкола неї/у простаті, за її межами, поширена на інші частини тіла (здебільшого кістки).

Якщо хворий до цього не проходив жодного лікування гормонами, результат застосування лікарського засобу буде більш вираженим і спостерігатиметься у більшій кількості випадків.

Ендометріозі на будь-яких стадіях захворювання (при поширені патологічного процесу у ділянці геніталій/на сечовидільну систему та кишечник). Лікування не повинно тривати довше як півроку (більше інформації на цю тему – у розділі «Небажані побічні явища»). Проведення повторного курсу терапії триптореліном або іншим аналогом гонадоліберину є небажаним.
Фіброміомі матки перед проведенням хірургічного втручання (трансвагінального чи ендоскопічного), показанням до якого є анемія (рівень гемоглобіну ≤8 г/дл) і/або великий розмір пухлини. Тривалість терапії – не довше 3-ох місяців.
Дозріванні дівчаток у віці до 8-ми років/хлопчиків у віці до 10-ти (передчасному статевому дозріванні).
Жіночому неплідді – як додатковий лікарський препарат у комбінації з людським менопаузальним гонадотропіном, хоріонічним гонадотропіном і фолікулостимулювальним гормоном з метою штучного створення умов овуляції з подальшим заплідненням «у пробірці» та пересадкою зародку.
Раку грудної залози – як додаткове лікування одночасно з екземестаном при гормон-чутливому раку грудей на ранніх стадіях з високим ризиком виникнення рецидиву після завершення системного лікування протипухлинними засобами у пацієнток у пременопаузному періоді (більше інформації на цю тему – у розділах «Фармакологічні властивості, якими володіє ЛЗ», підрозділі «Фармакодинаміка», «Протипоказання», «Небажані побічні явища» та «Особливості застосування Дифереліну»).

Протипоказання

Підвищена чутливість до гонадореліну, його аналогів або будь-яких інших допоміжних речовин, що входять до складу Дифереліну у формі порошку для приготування суспензії (пролонгованого вивільнення), призначеної для ін’єкційного введення у комплекті з розчинником (більше інформації на цю тему – у розділі «Небажані побічні явища»);
вагітність/період грудного вигодовування.

Спосіб застосування Дифереліну. Підбір оптимальної дози

Пацієнтам з раком простати

Введення у товщу м’яза 3,75 мг препарату рекомендованим є раз на місяць (кожні чотири тижні).

При локалізованому високого ризику або місцево-поширеному гормон-залежному раку простати, коли препарат застосовують з метою супутнього лікування після проведення радіаційної терапії, лікування іонізуючим опроміненням з подальшим довготривалим антиандрогенним лікуванням є більш прийнятним, ніж променева терапія з подальшим короткостроковим блокуванням чутливості рецепторів до чоловічих гормонів (більше інформації на цю тему – у розділі «Фармакологічні властивості, якими володіє ЛЗ», підрозділі «Фармакодинаміка»).

Рекомендована тривалість антиандрогенного лікування при високоризикованому локалізованому або місцево-поширеному раку простати – від двох до трьох років.

При метастатичному кастраційно-резистентному раку простати, якщо пацієнту не видаляли статеві залози хірургічним способом і він отримує агоніст гонадотропін-рилізинг-фактору, зокрема Triptorelinum, а застосування абіратерону ацетату як блокатора утворення андрогенів під дією біокаталізаторів або ензалутаміду як блокатора функції рецепторів вказаних стероїдів є доцільним, лікування агоністом гонадотропін-рилізинг-гормону необхідно продовжити.

Пацієнтам з передчасним статевим розвитком.

Терапія дітей триптореліном проводиться під пильним медичним спостереженням таких фахівців, як дитячий ендокринолог, педіатр чи ендокринолог із досвідом лікування передчасного статевого розвитку, зумовленого підвищеною секрецією гонадоліберину чи гонадотропінів або порушеннями регуляції в об’єднаних структурах гіпоталамусу і гіпофізу.

Дітям з вагою ˂20 кг у товщу м’яза вводиться половина дози (готової суспензії) раз на місяць (кожні 28 днів).

З вагою 20-30 кг – дві третини дози (готової суспензії) з аналогічною кратністю введення (кожні чотири тижні).

З вагою >30 кг – повна доза (повний об’єм готової суспензії). Кратність введення – така ж: один раз на 28 днів.

Пацієнткам з ендометріозом.

Кожні 28 днів у товщу м’яза вводиться одна доза (3,75 мг) Дифереліну.

Терапію розпочинають у перші п’ять діб менструального циклу, тобто з першого по п’ятий день менструальної кровотечі.

Тривалість терапії визначається початковим ступенем важкості захворювання і динамікою зменшення функціональної та анатомічної клінічної симптоматики. Мінімальна тривалість – чотири місяці, максимальна – пів року. Після терапії триптореліном або іншим аналогом гонадоліберину проводити повторний курс лікування небажано.

Пацієнткам з безплідністю.

Стандартна схема лікування передбачає введення вмісту одного флакону (дози ліків у 3,75 мг) у товщу м’яза на другу добу менструальної кровотечі.

Розпочинати застосування гонадотропних гормонів рекомендується після того, як буде досягнута гіпофізарна десенсибілізація (вміст естрогену у плазмі крові не перевищуватиме 50 пг/мл), що відбувається переважно на 15-ту добу після ін’єкційного введення Дифереліну у дозі 3,75 мг.

Пацієнткам з фіброміомами матки (перед проведенням хірургічного втручання).

Введення у товщу м’яза 3,75 мг лікарського засобу рекомендованим є раз на місяць (кожні 28 діб).

Терапію розпочинають у перші п’ять діб менструального циклу (з 1-ого по 5-ий день менструальної кровотечі), і вона не може тривати довше трьох місяців.

Увага! ЛЗ повільного вивільнення рекомендується вводити відповідно до рекомендацій, викладених у цій інструкції. Ін’єкцію слід вважати невдалою, якщо у шприці залишилося більше лікарського препарату, ніж вказано в інструкції. Такі випадки підлягають обов’язковій реєстрації.

Пацієнтам з раком грудної залози.

Раз на 28 днів у товщу м’яза вводиться одна доза ЛП у комбінації з екземестаном або тамоксифеном.

Застосовувати Triptorelinum можна після того, як буде завершено курс лікування препаратами, які пригнічують ріст ракових клітин і підтверджено статус передменопаузи (більше інформації на цю тему – у розділі «Особливості застосування Дифереліну»).

Терапію триптореліном розпочинають мінімум за півтора-два місяці до початку застосування екземестану. Перед тим, як розпочати терапію екземестаном, слід мінімум двічі ввести Triptorelinum (інтервал між ін’єкціями повинен становити чотири тижні). Під час застосування екземестану переривати лікування триптореліном протипоказано, що дозволить уникнути «рикошетного» зростання концентрації естрогенів, які циркулюють у крові у пацієнток у передменопаузному періоді.

Максимально допустима тривалість додаткової терапії у поєднанні із лікуванням гормонами – п’ять років.

Оскільки готова суспензія Дифереліну у дозі 3,75 мг, призначена для ін’єкційного введення у товщу м’яза, наповнена мікро-гранульованими, сферичними часточками, необхідно уникати незапланованих введень препарату у судини.

Інформація, викладена нижче, стосується виключно медпрацівників

Інструкція із застосування лікарського препарату

1. Підготовка хворого перед приготуванням суспензії

З огляду на те, що готову суспензію треба ввести негайно, завчасно продезінфікуйте місце проколу шкіри голкою.

2. Підготовка до ін’єкційного введення препарату

У комплекті йдуть дві голки:

● Голка №1 довжиною 38 мм, не оснащена системою захисту (призначена для розведення порошку).

● Голка №2 довжиною 38 мм, оснащена системою захисту для ін’єкційного введення ЛП

Появу бульбашок у верхній частині ліофілізату слід вважати нормальним явищем.

2а.

● Вийміть з коробки ампулу з розчинником. Якщо у шийці ампули є розчин, постукайте по ній – тоді увесь розчин переміститься в основну частину посудини.

● Прикрутіть голку №1 до шприца - захисного ковпачка з голки при цьому не знімайте!

● Тримаючи ампулу у зручному положенні, обережно відламайте шийку посудини.

● Зніміть з голки №1 захисний ковпачок, після чого вставте її в ампулу і наберіть у шприц увесь об’єм розчинника.

● Наповнений шприц відкладіть убік.

2б.

● Вийміть з коробки флакон з порошком. Якщо у шийці флакону є порошок, постукайте по ній – тоді увесь вміст тари переміститься у нижню її частину.

● З верхньої частини пляшечки зніміть захисний ковпачок.

● Голкою від шприца з розчинником проколіть гумовий корок флакону (шприц при цьому тримайте вертикально).

● Повільно введіть у пляшечку вміст шприца (в ідеалі розчинник повинен повністю омити верхню частину флакона).

2в.

● Підніміть голку №1 над рівнем рідини у флаконі (флакон при цьому мусить стояти на рівній поверхні). Не виймаючи її, розведіть суспензію, злегка погойдуючи пляшечку з боку у бік. Флакон не перевертайте!

● Помішуйте доти, доки суспензія не стане молочно-білою і набуде однорідної консистенції.

Увага! Переконайтеся, що у флаконі немає грудочок порошку. Якщо є – продовжуйте помішувати, поки не зникнуть.

2г.

● Коли суспензія набуде однорідної консистенції, опустіть голку і, не перевертаючи пляшечки (можна злегка нахилити), наберіть у шприц ввесь її вміст. Рештки суспензії, що залишились у флаконі, утилізуйте. Ці залишки обов’язково беруться до уваги у заявленому дозуванні.

● Тримаючись за кольоровий роз’єм у місці приєднання голки №1, яка використовувалася для розведення порошку, від’єднайте від неї шприц, приєднавши до нього голку №2.

● Відведіть захисний кожух від голки №2 у напрямку циліндра шприца. Той залишиться у встановленій позиції.

● Зніміть із голки захисний ковпачок.

● Усуньте повітря зі шприца і якомога швидше зробіть ін’єкцію (це дозволить запобігти появі осаду).

3. Введення препарату у товщу м’яза.

Голку необхідно вводити у заздалегідь продезінфіковану ділянку.

4. Після застосування лікарського засобу.

● Активуйте систему захисту, тримаючи палець за межами виступу.

Два способи активації захисної системи

● Спосіб А: швидко натисніть пальцем на виступ.

● Спосіб В: різким рухом притисніть кожух до пласкої поверхні.

● Якщо почули виразне клацання, це означає, що система активована.

● Переконайтеся, що голка повністю заблокована.

Утилізація використаних голок, решток невикористаної суспензії чи будь-яких інших відходів відбувається з урахуванням вимог, передбачених місцевим законодавством.

Небажані побічні явища

Особливості переносимості препарату пацієнтами-чоловіками (більше інформації на цю тему – у розділі «Особливості застосування Дифереліну»)

Здебільшого місцево-поширений або метастатичний гормон-залежний рак простати частіше діагностують у похилому віці, коли пацієнт має інші супутні захворювання. Як показали клінічні дослідження, у понад 90% пацієнтів виникають небажані побічні реакції, але встановлення причиново-наслідкового зв’язку між їх появою та застосуванням вказаного лікарського засобу часто є ускладненим.

Як було з’ясовано у ході моніторингу за пацієнтами, які проходять терапію іншими агоністами гонадотропін-рилізинг-фактору або яким хірургічно видалили статеві залози, небажані явища при застосуванні Triptorelinum (зниження сексуального потягу і припливи) виникають зазвичай у результаті прогнозованої фармакологічної дії препарату.

Усі побічні реакції, про які відомо, пов’язані з коливаннями рівнів тестостерону. Виняток – імуноалергічні реакції, які виникають рідше, ніж в одному випадку на 1000, але частіше, ніж в одному на 10000, та місцеві реакції (у місці проколу шкіри голкою та введенні лікарського засобу), які виникають у менш ніж 5% випадків.

Нижчеперелічені небажані побічні ефекти розцінюються як такі, які можуть бути пов’язаними із застосуванням триптореліну. Появу більшості з них пов’язують з хірургічним видаленням статевих залоз або припиненням їх функціонування хімічним методом.

Лікування Дифереліном рідше, ніж в одному випадку на 1000, але частіше, ніж в одному на 10000 супроводжується ринофарингітом; змінами свідомості, патологічно підвищеним настроєм (без видимої на те причини), зниженням активності; порушеннями зорової функції, світлобоязню; появою дрібноточкових капілярних крововиливів у/під шкіру та у слизові, болів; больовими відчуттями у молочних залозах, грипоподібним станом, труднощами у підтримці тіла у вертикальному положенні, лихоманкою; анафілаксією; розладами пам’яті; стійким зниженням кров’яного тиску; розладами смаку, метеоризмом; скутістю/набряками суглобів, остеоартрозом, скутістю кісток скелета і соматичної мускулатури; підвищенням рівня лужної фосфатази у плазмі крові;

рідше, ніж в одному випадку на 100, але частіше, ніж в одному на 1000 – тромбоцитозом; підвищеною дратівливістю, інсомнією; погіршенням гостроти зору; відчуттям посиленого серцебиття; абдомінальним болем, блюванням, діареєю або, навпаки, закрепом; слабкістю у м’язах, їх судомами; збільшенням молочних залоз (у чоловіків), болем у грудях і/або тестикулах, атрофією тестикул; підвищенням рівнів АСТ/АЛТ/ГГТ/креатиніну/сечовини, зменшенням ваги; посиленням апетиту або, навпаки, повною його відсутністю, нападами гострого артриту, розвитком цукрового діабету, гіперліпопротеїнемією; відчуттями поколювання/печіння/лоскоту шкіри (без видимих на те причин); шумом у вухах; кровотечами з носа, задишкою; появою вугрів, сильним почервонінням шкіри (за рахунок розширення капілярів), висипаннями на ній і свербежем, облисінням, кропив’янкою; ішурією, нічними позивами до сечовипускання (більше одного разу); в’ялістю, відчуттям дискомфорту (аж до появи болю), сонливістю, набряками, остудою;

рідше, ніж в одному випадку на 10, але частіше, ніж в одному на 100 – малокрів’ям; депресивними настроями, емоційною лабільністю*; стійким підвищенням кров’яного тиску; болем у кістках, суглобах і соматичній мускулатурі (переважно у кінцівках); місцевими реакціями (у місці проколу шкіри голкою і введенні суспензії – у тому числі почервонінням, запаленням, болем та набряком тканин); реакціями підвищеної чутливості; головним болем, вертиго; нудотою, відчуттям сухості у ротовій порожнині; болем у ділянці малого тазу; збільшенням ваги;

частіше, ніж в одному випадку на 10 – зниженням сексуального бажання; припливами і відчуттям жару; болем у спині; астенічним станом; розладами чутливості у нижніх кінцівках; підвищеним потовиділенням; імпотенцією (у т.ч. порушеннями процесу сім’явиверження);

з невідомою частотою (наявні дані не дозволяють провести точні підрахунки) – системною алергічною реакцією негайного типу; пролонгацією QT-інтервалу (більше інформації на цю тему – у розділах «Особливості застосування Дифереліну» і «Взаємодія з іншими медикаментами. Інші види взаємодій»); інконтиненцією; підвищеною тривожністю; ангіоедемою; відчуттям загального нездужання.

*Частота визначена на підставі спільної для всіх агоністів гонадотропін-рилізинг-гормону частоти побічних ефектів.

Застосування Triptorelinum пов’язують з тимчасовим підвищенням концентрації циркулюючого тестостерону. Ця побічна реакція виникає впродовж перших семи днів після першого введення лікарського препарату (йдеться про лікарську форму повільного вивільнення). При початковому підвищенні вмісту циркулюючого тестостерону у менш як у 5% пацієнтів може погіршуватися перебіг раку простати. У менш як у 2% з них виникають побічні реакції з боку сечо-статевої системи. 5% пацієнтів з метастатичним ураженням, які проходять симптоматичну терапію, скаржаться на появу/посилення болю. Згадані небажані побічні явища є тимчасовими і переважно минають самі по собі через 7-14 днів.

У поодиноких випадках спостерігається загострення клінічної симптоматики, компресія спинного мозку або обструкція сечовивідних шляхів (у пацієнтів з віддаленими метастазами). Це пояснює, чому при обструкції сечових шляхів і/або метастатичному ураженні хребта у перші кілька тижнів лікування хворий повинен перебувати під пильним медичним спостереженням (більше інформації на цю тему – у розділі «Особливості застосування Дифереліну»).

Пацієнти з раком простати, які застосовують у терапії агоністи гонадоліберину можуть втрачати кісткову масу, наслідком чого може стати остеопороз і підвищений ризик переломів кісток.

У хворих, які застосовували у терапії аналоги гонадореліну, спостерігалося підвищення вмісту лімфоцитів. Вторинний лімфоцитоз можна пояснити «вимкненням» функції статевих залоз гонадотропін-рилізинг-фактором. Це вказує на те, що гонадотропіни задіяні в інволюції вилочкової залози.

У хворих, які довший час застосовують аналоги гонадотропін-рилізинг-гормону у комбінації з лікуванням іонізуючою радіацією, побічні реакції виникають частіше (передусім з боку ШКТ, що є побічним ефектом променевої терапії).

Особливості переносимості лікарського засобу пацієнтами-жінками (більше інформації на цю тему – у розділі «Особливості застосування Дифереліну»)

У результаті зниження концентрації естрогенів терапія Дифереліном (нижчеперелічені побічні реакції спостерігаються у >10% пацієнток) супроводжується головним болем, розладами сну, болем, який виникає під час статевого акту, вагінальними кровотечами, гіпертрофією яєчників, абдомінальним болем, надмірною пітливістю, астенічним синдромом, зниженням статевого бажання, перепадами настрою, вираженим болем з локалізацією внизу живота, що виникає під час менструальної кровотечі, синдромом гіперстимуляції яєчників, болем в ділянці тазу, сухістю вагіни, припливами.

Нижчеперелічені небажані побічні ефекти розцінюються як такі, які можуть бути пов’язаними із застосуванням триптореліну. Однак появу більшості з них пов’язують з хірургічним видаленням статевих залоз або припиненням їх функціонування хімічним методом.

Терапія Дифереліном рідше, ніж в одному випадку на 100, але частіше, ніж в одному на 1000 супроводжується затримкою рідини в організмі, зниженням апетиту; спотворенням смаку, синкопе, порушеннями концентрації уваги, тремором, розладами відчуттів, порушеннями пам’яті, відчуттями печіння/«повзання мурашок»/поколювання, які виникають спонтанно; назальними кровотечами, утрудненим диханням; плішивістю, надлишковим ростом темного, жорсткого і довгого волосся за чоловічим типом, свербежем, сухістю шкіри, висипаннями на ній, відшаруванням нігтів від м’яких тканин пальців; кровотечами після статевого акту, збоями у менструальному циклі (зокрема сильним менструальним болем, дуже сильними, довготривалими менструальними кровотечами та аномальними матковими кровотечами), аномальними виділеннями з піхви, опущенням сечового міхура разом зі стінкою вагіни, появою кіст в яєчниках; вираженою нестійкістю настрою, надмірною тривожністю, дезорієнтацією; порушенням функції зору, сухістю слизової очей; відчуттям посиленого серцебиття; метеоризмом, відчуттям сухості у порожнині рота, стоматитом (патологічний процес при цьому поширюється на глибші шари слизової оболонки ротової порожнини), діареєю, блюванням; болем у м’язах (передусім спини); зниженням ваги;

рідше, ніж в одному випадку на 10, але частіше, ніж в одному на 100 – реакціями підвищеної чутливості; вертиго; спазмами м’язів, болем у суглобах (у більшості випадків - у кінцівках); набряками периферичних тканин, місцевими реакції (у місці проколу шкіри голкою і введенні препарату – у тому числі почервонінням, запаленням, болем і набряком); пригніченим настроєм, який утримується довше двох тижнів**, підвищеною нервовою збудливістю; нудотою, дискомфортними і больовими відчуттями з локалізацією у животі; болем у молочних залозах; збільшенням ваги;

частіше, ніж в одному випадку на 10 – порушеннями сну (у т.ч. інсомнією), зниженням статевого потягу, перепадами настрою; припливами і відчуттям жару; захворюваннями грудних залоз, кровотечами зі статевих органів (зокрема вагінальними), гіпертрофією яєчників, сухістю слизової піхви, болем, який виникає під час статевого акту, синдромом гіперстимуляції яєчників, болем в ділянці тазу; головним болем; появою прищів, хворобливим підвищеним сало- і посиленим потовиділенням; астенічною реакцією;

з невідомою частотою (наявні дані, отримані у ході постмаркетингових спостережень, не дозволяють провести точні підрахунки) – важкою анафілактичною реакцією; розладами зорової функції; набряком, який охоплює глибокі субдермальні шари шкіри зі супутньою йому кропив’янкою; відсутністю менструації (у пацієнтки, що досягла статевої зрілості); підвищенням вмісту лужної фосфатази у плазмі крові; змінами свідомості; стійким підвищенням артеріального тиску; слабкістю і втомою м’язів; загальним відчуттям нездужання, пропасницею.

*Довготривала терапія: вказана частота визначена з урахуванням спільної для всіх агоністів гонадоліберину частоти небажаних побічних ефектів.

**Короткотривала терапія: вказана частота визначена, базуючись на спільній для всіх агоністів гонадолірину частоті небажаних побічних явищ.

На початках терапії за рахунок тимчасового підвищення концентрації естрадіолу у плазмі крові у понад 10% випадків загострюються клінічні прояви ендометріозу, у т.ч. виникають хворобливі менструації і біль у тазовому поясі. Це явище є тимчасовим і здебільшого минає через 7-14 днів.

Впродовж 28-30 днів після першого введення лікарського засобу можуть виникати кровотечі з репродуктивних органів жінки, зокрема спостерігатися гіперменорея та нерегулярні, зазвичай неінтенсивні кров’янисті виділення з матки. У разі призначення гонадотропінів пацієнткам зі стерилітетом можуть виникати такі побічні ефекти як синдром гіперстимуляції яєчників, неприємні (болісні) відчуття у нижній частині тулуба, біль при диханні та абдомінальний біль.

При тривалому застосуванні аналогів гонадотропін-рилізинг-фактору пацієнтка може втрачати кісткову масу, що у кінцевому результаті може призвести до остеопорозу.

Особливості переносимості препарату пацієнтками з раком грудної залози

Як показали дослідження TEXT і SOFT, у разі застосування Triptorelinum не довше п’яти років у комбінації з екземестаном або тамоксифеном найчастіше виникають такі побічні явища, як припливи, відчуття втоми, надмірна пітливість, сухість вульви та піхви, слабкість і біль у кістках, суглобах та м’язах, інсомнія, депресивні настрої.

Нижчевикладені небажані побічні ефекти взято зі звіту, складеного за результатами спостереження за 2318 пацієнтами, які застосовували трипторелін у комбінації з блокатором ароматази, і за 2325 хворими, які застосовували Triptorelinum одночасно з тамоксифеном.

Лікування Дифереліном рідше, ніж в одному випадку на 1000, але частіше, ніж в одному на 10000 супроводжується пролонгацією QT-інтервалу;

рідше, ніж в одному випадку на 100, але частіше, ніж в одному на 1000 - розвитком ішемічної хвороби серця; гіпоксично-ішемічним ураженням ЦНС, прогресуючим порушенням кровопостачання тканин головного мозку, у результаті чого останній зазнає кисневого голодування;

рідше, ніж в одному випадку на 10, але частіше, ніж в одному на 100 – реакціями підвищеної чутливості; гострим закриттям просвіту кровоносної судини субстратами, які у нормі не зустрічаються, у результаті чого порушується кровопостачання органу/тканини; місцевими реакціями (у місці проколу шкіри голкою і введенні лікарського препарату); непереносимістю глюкози, підвищенням рівня глюкози у плазмі крові і подальшим розвитком цукрового діабету; переломами кісток;

частіше, ніж в одному випадку на 10 – інсомнією, пригніченим настроєм, який утримується довше 14 днів, спадом сексуальної енергії; нудотою; болем і скутістю у м’язах/кістках/суглобах, остеопорозом; сухістю вульви та вагіни, болісними відчуттями/утрудненим виконанням статевого акту; стійким підвищенням кров’яного тиску, припливами і відчуттям жару; інтенсивним потовиділенням; мимовільними, спонтанними сечовипусканнями; підвищеною втомлюваністю.

Вищеперелічені побічні явища необхідно враховувати додатково («плюсуються» до побічних ефектів аналізованого супресора функції яєчників у пацієнтів обох статей), що дозволяє детально описати профіль побічних явищ при застосуванні триптореліну у поєднанні з тамоксифеном або блокатором ароматази.

Остеопороз при комбінації Triptorelinum з блокатором ароматази розвивається у 39% пацієнтів, при поєднанні з тамоксифеном – у 25% (більше інформації на цю тему – у розділі «Особливості застосування Дифереліну»).

Слабкість м’язів і суглобів, крихкість кісток спостерігалися у 89% хворих, які застосовували трипторелін одночасно з блокатором ароматази, та у 76%, які поєднували цей препарат з тамоксифеном. Переломи діагностували у 6,8% пацієнток, які застосовували Triptorelinum у комбінації з екземестаном, і у 5,2% - з тамоксифеном.

Стійке підвищення артеріального тиску фіксували у 23% хворих, які поєднували трипторелін з блокатором ароматази, і у 22%, які застосовували його одночасно з тамоксифеном.

Збільшення вмісту глюкози у плазмі крові спостерігалося у 2,6% пацієнтів, які Triptorelinum поєднували з екземестаном, і у 3,4%, які застосовували його паралельно з тамоксифеном. Цукровий діабет розвинувся у 2,3% хворих, які комбінували трипторелін з блокатором ароматази, та у 2,3%, які поєднували цей лікарський засіб з тамоксифеном.

Особливості переносимості препарату дітьми (більше інформації на цю тему – у розділі «Особливості застосування Дифереліну»)

Як було з’ясовано у ході клінічних досліджень за участі пацієнтів, які проходять терапію іншими агоністами гонадотропін-рилізинг-фактору, небажані явища при застосуванні триптореліну (мажучі кров’янисті виділення) виникають зазвичай як результат прогнозованої фармакологічної дії вказаного лікарського засобу.

Нижчеперелічені небажані побічні ефекти пов’язують із застосуванням Triptorelinum, але це може бути не єдина причина їх появи.

Лікування Дифереліном рідше, ніж в одному випадку на 100, але частіше, ніж в одному на 1000 супроводжується збільшенням ваги, що відбувається унаслідок накопичення жирової тканини; погіршенням гостроти зору; нудотою, блюванням, труднощами з дефекацією (закрепами); болем у грудях або шиї; емоційною лабільністю; кровотечами з носа; висипаннями, свербежем шкіри, кропив’янкою; загальним нездужанням;

рідше, ніж в одному випадку на 10, але частіше, ніж в одному на 100 – реакціями підвищеної чутливості; припливами/відчуттям жару; появою невеликих запалених вузликів на шкірі, з подальшим нагноєнням (перетворенням на гноячки); збільшенням ваги; головним/абдомінальним болем; місцевими реакціями (у місці проколу шкіри голкою і введенні ЛЗ): болем, подразненням, запаленням;

частіше, ніж в одному випадку на 10 – вагінальними кровотечами (вагінальними/матковими геморагіями, мажучими та іншими вагінальними виділеннями, «кровотечами відміни»);

з невідомою частотою (частота зазначених у цій категорії побічних реакцій визначалася під час проведення постреєстраційного моніторингу, однак наявні дані не дозволяють провести точні підрахунки) – розвитком анафілаксії (під час спостереження фіксувалася виключно у дорослих осіб); порушенням функції зору; набряком Квінке; підвищенням рівня лактогенного гормону у крові; частою зміною емоцій, нервозністю, депресивними настроями; артеріальною гіпертензією; м’язовим болем.

Повідомлення про небажані побічні явища

Після реєстрації лікарського препарату такі повідомлення є надзвичайно важливими, оскільки дозволяють забезпечити постійний моніторинг співвідношення потенційної користі та можливих ризиків від застосування вказаного ЛП. При появі будь-яких підозрілих реакцій, які можуть бути пов’язаними із терапією Дифереліном, медпрацівник зобов’язаний повідомити про це відповідні контролюючі органи.

Передозування

При передозуванні триптореліном лікування націлене на зменшення/усунення симптомів.

Особливості застосування Дифереліну

Агоністи гонадотропін-рилізинг-гормону знижують мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ). При поєднанні дифосфонату з агоністами гонадоліберину кістки (у чоловіків) повільніше втрачають мінерали. Особливо пильно необхідно стежити за пацієнтами, в яких є додаткові чинники розвитку остеопорозу (які зловживають алкоголем, курять, довший час приймають препарати, котрі знижують мінеральну щільність кісткової тканини, зокрема кортикостероїди або протисудомні, мають спадкову схильність до цієї хвороби, споживають недостатню для їхнього віку/статі/фізичних та розумових навантажень кількість їжі).

Перед тим, як призначити Диферелін пацієнтці у дозі 3,75 мг, слід упевнитися, що вона – не вагітна.

При лікуванні агоністами гонадоліберину рідко, але може проявитися гонадотропна аденома гіпофізу, яка до цього мала безсимптомний перебіг, у вигляді апоплексії гіпофізу (раптовими нападами головного болю, порушеннями зорової функції, офтальмопарезом і блюванням).

У хворих, які застосовують у терапії агоністи гонадореліну (у тому числі Triptorelinum), зростає ризик розвитку важкої депресії. Необхідно попередити про це пацієнтів, а при появі симптомів – забезпечити відповідною терапією. Якщо у хворого пригнічений настрій спостерігається довше двох тижнів, на час лікування він потребує пильного медичного нагляду.

Диферелін у дозі 3,75 мг вважається вільним від натрію (в одній дозі препарату міститься менше 23 мг Na).

Якщо хворий приймає речовини, які перешкоджають/уповільнюють процес зсідання крові, з огляду на ймовірність появи гематом у місці проколу шкіри голкою вказаний лікарський засіб такому пацієнту призначають з обережністю.

При раку простати

Трипторелін (так само, як і інші агоністи гонадотропін-рилізинг-фактору) у перші тижні лікування ситуативно підвищує рівень тестостерону у сироватці крові, що у поодиноких випадках може призвести до погіршення перебігу захворювання. Відтак на початкових етапах терапії доцільно додатково призначити відповідний антиандроген, який нейтралізуватиме ситуативне зростання концентрації тестостерону у плазмі крові, що дозволить уникнути посилення клінічної симптоматики.

У деяких хворих можуть посилюватися прояви раку простати, а у пацієнтів із метастазами – посилюватися біль. Лікування у таких випадках – симптоматичне.

У поодиноких випадках може виникати обструкція вихідного отвору сечового міхура або перетискання спинного мозку. При порушенні роботи нирок або компресії спинного мозку призначається стандартне у таких випадках лікування. Якщо випадок - надзвичайний, яєчка видаляють в ургентному порядку. У перші два тижні терапії пацієнти підлягають пильному спостереженню, особливо, якщо у хворого виявлено метастази у хребті і є ризик перетискання спинного мозку або ризик обструкції шийки сечового міхура. При появі продромальних ознак компресії спинного мозку терапія проводиться з особливою обережністю.

У пацієнтів, яким видалили яєчка і які продовжують застосовувати Triptorelinum у лікуванні, вказаний лікарський засіб не викликає у подальшому зменшення концентрації тестостерону у плазмі крові.

При видаленні обох яєчок або терапії аналогами гонадотропін-рилізинг-гормону організм довший час відчуває нестачу андрогенів, у результаті чого підвищується ризик втрати кісткової маси, що у подальшому може призвести до розвитку остеопорозу і підвищеної ламкості кісток.

Блокування впливу андрогенів може призвести до пролонгації QT-інтервалу.

Якщо у хворого у минулому діагностували пролонгацію QT-інтервалу, якщо він перебуває у групі підвищеного ризику або застосовує у лікуванні препарати, які пролонгують QT-інтервал (більше інформації на цю тему – у розділі «Взаємодія з іншими медикаментами. Інші види взаємодій»), перед призначенням Дифереліну у дозі 3,75 мг лікарю необхідно надати фахову оцінку співвідношенню очікуваної користі та можливих ризиків, у т.ч. появи веретеноподібних хвиль серця типу пірует.

Як показали епіддослідження, у хворих, які проходять антиандрогенне лікування, може підвищуватися ризик виникнення серцево-судинних патологій або змінюватися метаболізм (зокрема порушуватися толерантність до глюкози). Взаємозв’язку між застосуванням аналогів гонадоліберину і підвищенням ризику летальних наслідків, спровокованих патологіями серця або кровоносних судин, проспективні дані не підтверджують, що не виключає необхідності ретельних обстежень пацієнтів, які потрапляють у групу підвищеного ризику розвитку захворювань системи кровообігу або метаболічних захворюван,ь та систематичного моніторингу стану їхнього здоров’я впродовж усього періоду застосування ліків, які блокують чутливість рецепторів до чоловічих гормонів.

З огляду на тривалу нестачу андрогену, при терапії аналогами гонадореліну може підвищуватися ризик виникнення анемії. За наявності такого ризику пацієнт підлягає пильному моніторингу з боку лікаря.

Трипторелін у терапевтичних дозах ускладнює функціонування об’єднаної структури гіпоталамусу та гіпофізу, нормальна робота якої відновлюється після припинення лікування. Тож при проведенні діагностичних тестів, які визначають функцію гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної системи під час застосування аналогів гонадотропін-рилізинг-фактору та одразу після припинення терапії цими препаратами, слід врахувати, що їх результат може виявитися хибним.

На початкових етапах лікування активність кислотної фосфатази може тимчасово підвищуватися.

Рекомендується періодично перевіряти рівень тестостерону у крові. Небажано, аби показник цього гормону перевищував 1 нг/мл, відтак доцільно проводити таку перевірку, застосовуючи найбільш точні діагностичні методи.

У пацієнток

Перед тим, як призначити Диферелін у дозі 3,75 мг, слід упевнитися у відсутності вагітності.

При терапії агоністами гонадотропін-рилізинг-гормону мінеральна щільність кісткової тканини може знижуватися - у середньому на 6% упродовж пів року, тобто по 1% щомісяця. Якщо МЩКТ знизиться на 10%, ризик переломів кісток може зрости вдвічі або навіть втричі.

Відповідно до наявних даних, після завершення лікування мінеральна щільність кісткової тканини у більшості пацієнток припиняє знижуватися.

Станом на сьогодні конкретна інформація щодо реакції на лікування Дифереліном у дозі 3,75 мг жінок з діагностованим остеопорозом або чинниками ризику розвитку цього захворювання (пацієнтка зловживає алкоголем, курить, довший час приймає препарати, які знижують МЩКТ, зокрема кортикостероїди або протисудомні, має спадкову схильність до цієї хвороби, споживає недостатню для її віку/статі/фізичних та розумових навантажень кількість їжі, у т.ч. при нервово-психічній анорексії), - відсутня. Зниження мінеральної щільності кісткової тканини може виявитися згубним для такої пацієнтки, а тому рішення про призначення Triptorelinum приймається в індивідуальному порядку. Лікування розпочинають лише у разі, якщо потенційний позитивний ефект перевищує можливі ризики. Обов’язково вживаються додаткові заходи, які дозволяють попередити подальше зниження МЩКТ.

З безпліддям

При введенні триптореліну у комбінації з гонадотропінами жінкам, в яких фолікули не доходять до стану зрілості (при синдромі полікістозних яєчників), згаданий процес може значно посилюватися. Застосування Triptorelinum або інших аналогів гонадоліберину у поєднанні з гонадотропінами пов’язують із синдромом гіперстимуляції яєчників. Реакція яєчників на таку терапію буде різною у різних пацієнток (зокрема за умови застосування однакових доз) і може різнитися навіть в однієї пацієнтки (на різних фазах менструального циклу).

У разі індукованої овуляції пацієнтці необхідно забезпечити пильний медичний нагляд, що передбачає регулярне проведення експрес-тестування на визначення вмісту естрогенів у сироватці крові та УЗД (більше інформації на цю тему – у розділі «Небажані побічні явища»).

Якщо реакція яєчників виявиться надмірною, подальше введення гонадотропінів є небажаним (потрібно припинити подальшу стимуляцію статевих залоз).

При печінковій або нирковій недостатності Т½ становить у середньому від семи до восьми годин (для порівняння, у жінок з нормальною функцією печінки та нирок – від трьох до п’яти). Попри доволі тривалий період збереження фармакологічної активності триптореліну, на момент переносу зародку вказана діюча речовина не повинна виявлятися у крові.

З ендометріозом та фіброміомами матки (з терапевтичною метою перед хірургічним видаленням доброякісних новоутворень)

При регулярному введенні (кожні 28 днів) вмісту одного флакону Дифереліну у дозі 3,75 мг виникає стійка гіпогонадотропна аменорея.

Якщо вагінальна кровотеча виникла менш як через місяць від початку застосування препарату, рекомендованим є визначення концентрації естрадіолу у сироватці крові. При показнику ˂50 пг/мл потрібно переконатися у відсутності органічного ураження ЦНС.

На час терапії триптореліном менструація повинна припинитися, тож у разі збереження звичного менструального циклу пацієнтка повинна повідомити про це лікаря.

Під час терапії та ще впродовж 30 днів після останньої ін’єкції потрібно користуватися негормональними контрацептивами (більше інформації на цю тему – у розділі «Застосування Дифереліну вагітними пацієнтками/пацієнтками у період грудного вигодовування»).

Функція яєчників відновиться невдовзі після припинення лікування. Овуляція відбудеться орієнтовно через два місяці після останньої ін’єкції.

При доброякісних фіброїдних новоутвореннях матки рекомендується стежити за динамікою їхнього росту. Є кілька підтверджених випадків кровотеч у жінок зі субмікозними фіброїдами, які застосовували у терапії аналоги гонадоліберину. Кровотеча відбувалася у проміжку між 6-им і 10-им тижнем від початку застосування цих препаратів.

З раком грудної залози

З метою ефективного пригнічення функції яєчників у пацієнток у передклімактеричному періоді терапію Triptorelinum призначають щонайпізніше за шість (а краще – за вісім) тижнів до початку лікування екземестаном. Трипторелін вводиться щомісяця згідно з графіком і без перерв протягом усього часу застосування екземестану.

У пацієнток у передклімактеричному період, в яких виявили злоякісну пухлину у грудній залозі і які пройшли медикаментозне лікування із використанням протипухлинних препаратів, націлених на руйнацію ракових клітин, місячні виділення припиняються, а яєчники можуть як продовжувати, так і припинити продукувати естроген. Незважаючи на менструальний статус, після ведення ліків, які пригнічують ріст ракових клітин, і до початку застосування Triptorelinum потрібно підтвердити передклімактеричний статус, визначивши рівні фолітропіну та естрадіолу у крові, які повинні відповідати референтним значенням для жінок у передклімактеричному періоді, що дозволить уникнути небажаної терапії триптореліном у разі менопаузи, настання якої пришвидшилося у зв’язку з лікуванням раку специфічними лікарськими препаратами. Після початку застосування Triptorelinum слід переконатися, що функція яєчників пригнічена (тобто, що аналог гонадотропного гормону індукував менопаузу), провівши тестування на фолікулостимулювальний гормон, який циркулює у крові, і концентрацію естрадіолу, що дозволить встановити статус істинної постменопаузи – за умови, що пацієнтці (згідно з поточними рекомендаціями клінічної практики) показана терапія екземестаном. Якщо рівні фолікулостимулювального гормону та естрадіолу у крові до початку застосування екземестану є низькими, це підтверджує той факт, що функція яєчників була пригнічена. Таку перевірку на час лікування триптореліном у комбінації з екземестаном необхідно проводити раз на три місяці, що дозволить попередити «рикошетне» збільшення концентрації естрогену, який циркулює у крові на тлі застосування екземестану, що при раку грудної залози може негативно вплинути на перебіг захворювання та погіршити прогноз виживання. Необхідно взяти до уваги, що вміст фолітропіну, який циркулює у крові, знижується у відповідь на пригнічення функції яєчників, тобто індуковану аналогом гонадотропного гормону менопаузу на відміну від природної, при якій концентрація фолітропіну підвищується.

Triptorelinum у разі застосування цього препарату як ад’ювантного лікування у комбінації з екземестаном або тамоксифеном підвищує вірогідність виникнення остеопорозу. При застосуванні триптореліну у комбінації з екземестаном остеопороз виникає у 39% випадків, у комбінації з тамоксифеном – у 25%.

Оцінювання щільності кісткової маси проводиться до початку застосування Triptorelinum (особливо, якщо у пацієнтки є кілька чинників ризику виникнення остеопорозу). Такі хворі потребують пильного спостереження за їхнім станом, а також (у відповідних випадках) лікування наявного захворювання або його профілактики.

У пацієнток у передклімактеричному періоді терапія гормон-чутливого раку грудної залози на ранніх стадіях у комбінації з тамоксифеном або екземестаном проводиться після проведення фахового оцінювання можливих ризиків та очікуваних переваг. Кожен випадок розглядається окремо.

Жінкам, яким подальша терапія триптореліном не є показаною, екземестан відміняють протягом місяця після останньої ін’єкції Triptorelinum повільного вивільнення.

При поєднанні триптореліну з екземестаном ризик появи больових відчуттів з локалізацією у м’язах, кістках і суглобах становить 89%, з тамоксифеном – 76%.

Однією з найбільш поширених побічних реакцій при застосуванні комбінації Triptorelinum з екземестаном або тамоксифеном є стійке підвищення артеріального тиску (більше інформації на цю тему – у розділі «Небажані побічні явища»). Відтак пацієнткам у передклімактеричному періоді, в яких діагностували рак грудної залози і які трипторелін поєднують з екземестаном або тамоксифеном, необхідно систематично заміряти показники артеріального тиску та контролювати чинники ризику порушень функції серця та судин.

Другою за поширеністю після стійкого підвищення кров’яного тиску побічною реакцією застосування Triptorelinum у комбінації з екземестаном або тамоксифеном є гіперглікемія і ризик розвитку діабету (більше інформації на цю тему – у розділі «Небажані побічні явища»). Відтак пацієнткам у передклімактеричному періоді з раком грудної залози, які трипторелін поєднують з екземестаном або тамоксифеном, потрібно систематично заміряти показники глюкози у крові та контролювати чинники ризику розвитку діабету. При розвитку цього захворювання призначається терапія, яка відповідає клінічним протоколам, затвердженим у країні.

Пригнічений настрій, який утримувався довше 14 днів, спостерігався майже у кожної другої пацієнтки, яка Triptorelinum комбінувала з екземестаном або тамоксифеном (дані отримані у ході досліджень SOFT і TEXT). Менш як у кожної двадцятої діагностували депресію важкого ступеня. При появі ознак депресії пацієнтка повинна повідомити про це лікаря, який призначить відповідну терапію. Якщо у пацієнтки виявили депресію або депресія була у неї в анамнезі, на період терапії повинна перебувати під пильним медичним наглядом.

Рекомендується уважно ознайомитися з інформацією щодо безпеки одночасного застосування тріптореліну та екземестану/тамоксифену, викладеній у цій інструкції.

При впровадженні дозованої кількості токсичних речовин з метою лікування раку у результаті цитотоксичного ураження тканини статевих залоз може розвинутися тимчасова аменорея або припинять функціонувати яєчники, що матиме незворотний характер. Після завершення одного з етапів лікування онкологічного захворювання (хіміотерапії) необхідно переконатися у збереженні статусу передклімактеричного періоду. Згідно з клінічними рекомендаціями це можна зробити, визначивши вміст естрадіолу і фолітропіну у крові та порівнявши отримані значення із референтними для жінок у передклімактеричному періоді.

У дітей з передчасним статевим дозріванням

Якщо у пацієнта пухлина головного мозку продовжує збільшуватися у розмірах, терапію розпочинають після того, як буде надана фахова оцінка співвідношенню можливої користі та потенційних ризиків від застосування вказаного препарату.

У дівчаток впродовж перших 30 днів стимуляції функції яєчників може виникнути слабка або помірна вагінальна кровотеча.

Даних про фертильність дівчаток, які проходили терапію аналогами гонадотропін-рилізинг-фактору, недостатньо, щоб робити будь-які остаточні висновки. У більшості випадків нормальний менструальний цикл встановлюється у середньому через рік після завершення лікування.

Слід переконатися у відсутності псевдо-передчасного (пухлини у наднирниках або яєчниках чи набухання яєчника за рахунок збільшення строми та ендометрію) або GN-незалежного передчасного статевого дозрівання (спадкової гіперплазії клітин Лейдіга). У пацієнтів з передчасним статевим дозріванням центрального ґенезу при терапії агоністами гонадотропін-рилізинг-гормону зберігається ризик зниження мінеральної щільності кісткової тканини. Після завершення терапії кісткова маса продовжує накопичуватися. У пізньому пубертаті терапія, проведена раніше, на накопичення максимальної кісткової маси впливу не виявляє.

Після завершення терапії агоністами гонадоліберину може зміститися епіфіз (шишкоподібне тіло) голівки стегнової кістки. Існує припущення, що низький рівень естрогену, який утримується у період проведення терапії агоністами гонадореліну, ослаблює хрящову пластинку росту. Пришвидшення процесу росту, яке спостерігається після припинення терапії, зменшує силу, яка необхідна для зміщення шишкоподібного тіла.

Увага! Для приготування суспензії необхідним є дотримання асептичних умов (суспензія готується безпосередньо в ампулі з розчинником).

Інструкція з приготування:

за допомогою голки, яка не оснащена системою захисту (голка №1), наберіть розчинник у шприц;
вміст шприца перенесіть у флакон із порошком;
обережно струсіть флакон до утворення однорідної, схожої за кольором та консистенцією на молоко, суспензії (флакон при цьому не перевертайте – можете лише злегка нахилити для зручності!);
переконайтеся у відсутності гранул порошку у флаконі;
готову суспензію наберіть знову у шприц (флакон не перевертайте – дозволяється лише злегка його нахилити);
голку №1 (для приготування суспензії) замініть на голку №2 (для введення суспензії), оснащену системою захисту.

Введіть препарат відразу, не допускаючи появи осаду. Готова суспензія призначена винятково для однократного введення! Не змішуйте порошок із розчинником, якщо не плануєте робити ін’єкцію. Використовуйте лише той розчинник, що йде у комплекті з порошком та шприцом із голками.

Використані голки, залишки невикористаної суспензії, інші відходи утилізуються з дотриманням вимог місцевого законодавства.

Взаємодія з іншими медикаментами. Інші види взаємодій

У разі комбінації Triptorelinum з препаратами, які виявляють вплив на виробництво гіпофізарних гонадотропінів, потрібно дотримуватися заходів безпеки та проводити постійний моніторинг рівнів цих гормонів у хворого.

Зважаючи на те, що терапія, націлена на зниження концентрації андрогенів, які циркулюють у крові, може пролонгувати QT-інтервал перед одночасним призначенням Дифереліну у дозі 3,7 мг з ліками, які пролонгують QT-інтервал або викликають пірует-тахікардію (антиаритмічними препаратами класу ІА, такими як Disopyramidum, Chinidinum тощо або класу ІІІ, такими як Amiodaronum, Dofetilidum, Sotalolum, Ibutilidum, а також антипсихотичними препаратами, Cisapridum, Metadonum або Moxifloxacinum), потрібно зважити всі можливі ризики (більше інформації на цю тему – у розділі «Особливості застосування Дифереліну»).

Діти

Диферелін у дозі 3,75 мг застосовують у педіатричній практиці у терапії передчасного статевого дозрівання дівчаток, яким ще не виповнилося восьми років, та хлопчиків, яким ще не виповнилося 10-ти. Терапію цим лікарським засобом може призначити дитячий ендокринолог, педіатр або ендокринолог, який раніше лікував пацієнтів з передчасним статевим дозріванням центрального ґенезу.

Застосування Дифереліну вагітними пацієнтками/пацієнтками у період грудного вигодовування

Застосування у період вагітності

З огляду на те, що застосування агоністів гонадоліберину пов’язують із ризиком викидня або появою вад розвитку у дитини, трипторелін вагітним жінкам не призначають. Перед призначенням Дифереліну у дозі 3,75 мг пацієнткам репродуктивного віку (враховується також можливість жінки завагітніти до настання істинної менопаузи) призначають обстеження, які дозволяють переконатися, що пацієнтка – не вагітна. Такі обстеження призначають також, якщо жінка, ведучи активне статеве життя, довше року не може завагітніти.

На період терапії і до відновлення регул необхідно користуватися негормональними контрацептивами.

Немає доказів, що у жінок з діагнозом «безпліддя» застосування Triptorelinum призводить у подальшому до атипового розвитку яйцеклітин, атипового перебігу вагітності чи негативних її наслідків.

Застосування у лактаційний період

Забороняється застосовувати трипторелін у період грудного вигодовування.

Вплив на швидкість психомоторних реакцій при управлінні автомобільним транспортом або роботі з іншими машинами/механізмами

Питання впливу Дифереліну на швидкість психомоторних реакцій при управлінні автомобільним транспортом або роботі з іншими потенційно небезпечними машинами і механізмами не вивчалося (дослідження на цю тему не проводилися). Однак слід взяти до уваги, що у переліку побічних реакцій, якими може супроводжуватися терапія цим препаратом є такі побічні ефекти, як вертиго, погіршення гостроти зору та сонливість. Такі ж побічні явища можуть виникати і як результат основного захворювання.

Середня ціна в аптеках

Від 1763 до 2400 гривень за Диферелін у формі порошку для приготування суспензії (повільного вивільнення), призначеної для ін’єкційного введення у дозі 3,75 мг №1 у флаконі у комплекті з розчинником в ампулі ємністю 2 мл, одноразовим шприцом та двома голками.

Категорія відпуску

Придбати лікарський препарат в аптеці можна лише за наявності рецепту від лікаря. Відпуск без рецепту не проводиться.