Азалептол : инструкция, применение, цена

Азалептол – антипсихотическое лекарственное средство, которое заметно отличается от классических препаратов такого типа.

Состав и форма выпуска

Азалептол выпускается в форме таблеток.

Действующее вещество: 1 таблетка содержит клозапина 25 мг или 100 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал картофельный, крахмал кукурузный, повидон 25.

Основные физико-химические свойства:

• таблетки по 25 мг − однослойные таблетки круглой формы, с плоскими верхней и нижней поверхностями, края которых скошены, светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета. На поверхности таблеток допускается мраморность. На разломе под лупой видно относительно однородную структуру;
• таблетки по 100 мг − однослойные таблетки круглой формы, с плоскими верхней и нижней поверхностями, края которых скошенные, с риской, светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета. На поверхности таблеток допускается мраморность. На разломе под лупой видно относительно однородную структуру.

Фармакологические свойства

Проведенные фармакологические эксперименты показали, что клозапин не индуцирует каталепсию, а также он не подавляет стереотипное поведение, которое было вызвано введением апоморфина или амфетамина.

Азалептол оказывает лишь слабое блокирующее действие на допаминовые D1-, D2-, D3- и D5-рецепторы. При этом препарат проявляет высокую эффективность относительно D4-рецепторов. Кроме того, он оказывает анти-альфа-адренергический, антихолинергический, антигистаминный эффекты, подавляет реакцию активации. Он также проявляет антисеротонинергические свойства. Азалептол обладает быстрым и выраженным седативным эффектом. Этот препарат оказывает на пациента сильное антипсихотическое действие, особенно используется для больных с шизофренией, которые проявили устойчивость к терапии иными лекарствами. Азалептол эффективен в отношении и продуктивной, и негативной симптоматики шизофрении. В первые 6 недель после начала лечения клинически значимое улучшение наблюдалось примерно у 1/3 пациентов, а при продолжении терапии до одного года − приблизительно у 60 % пациентов.

Плюс было установлено улучшение когнитивной дисфункции в некоторых аспектах. По сравнению со стандартными нейролептиками во время приема клозапина значительно падает риск суицидального поведения у пациентов с шизофренией либо же шизоаффективными нарушениями. Тяжелые экстрапирамидные реакции (острая дистония, паркинсоноподобные побочные реакции, акатизия) возникают довольно редко. Азалептол не повышает либо почти не повышает уровень пролактина в отличие от стандартных нейролептиков. Это позволяет избежать побочных эффектов, среди которых: гинекомастия, аменорея, галакторея, импотенция.

Фармакокинетика

Всасывание Азалептола при пероральном приеме составляет 90-95 % вне зависимости от приема пищи. При первом прохождении этот препарат подвергается умеренному метаболизму. В среднем его биодоступность составляет 50-60 %.

При двукратном приеме Азалептола максимальные уровни в крови достигаются примерно через 2,1 часа  (0,4-4,2 часа). Связывание действующего вещества препарата с белками плазмы составляет около 95 %. Объем распределения – 1,6 литра/кг.

Перед выведением клозапин практически полностью биотрансформируется. Фармакологической активностью обладает только один из его ключевых метаболитов − десметил-клозапин. По своему действию он напоминает клозапин, но оно выражено намного слабее и длится не так долго.

Выведение клозапина характеризуется двумя фазами. При этом средний период распада составляет в среднем 12 часов (6-26 часов). После принятия одноразовых доз (т. е. 75 мг) период полувыведения – 7,9 часа. Это значение возрастает до 14,2 часа при достижении стационарного состояния благодаря использованию препарата ежедневно в дозах по 75 мг в течение минимум недели. Незначительно неизмененный Азалептол обнаруживается в моче и кале. Около 50 % принятой дозы выводится из организма в виде метаболитов с мочой, а 30 % – с калом.

Во время равновесного состояния при повышении дозы Азалептола  с 37,5 мг до 75 мг и 150 мг дважды в сутки было зафиксировано линейное дозозависимое увеличение площади под кривой «концентрация в плазме крови/время», а также рост максимальных и минимальных концентраций действующего вещества в плазме крови.

Отсутствуют на сегодня исследования фармакокинетики и биотрансформации этого фармакологического средства. Но все же рекомендуется с особой осторожностью принимать Азалептол пациентам с нарушениями функции печени, почек и заболеваниями желчевыводящих путей. При тяжелом течении перечисленных заболеваний прием этого препарата противопоказан.

Показания к применению

Азалептол назначают при шизофрении тем пациентам, которые устойчивы к другой терапии и толерантны к стандартным нейролептикам.

Также этот препарат показан для длительного снижения риска рецидива суицидального поведения. Он назначается с этой целью пациентам с шизофренией или шизоаффективным расстройством, которые оцениваются относительно такого риска на основе их анамнеза и текущей клинической картины. Используется Азалептол и для длительного снижения риска рецидива суицидального поведения у таких пациентов.

Часто данное лекарственное средство используется для лечения психотических расстройств, развивающихся при болезни Паркинсона, если стандартная терапия была неэффективной.

Противопоказания

Противопоказаниями к лечению Азалептолом являются:

• повышенная чувствительность к клозапину или к любому другому компоненту препарата;
• невозможность регулярно контролировать показатели крови у пациента;
• токсическая или идиосинкратическая гранулоцитопения/агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития гранулоцитопении или агранулоцитоза вследствие химиотерапии, перенесенной ранее);
• агранулоцитоз в анамнезе, индуцированный клозапином;
• нарушение функции костного мозга;
• эпилепсия, не поддающаяся контролю;
• алкогольный или другие токсические психозы, медикаментозные интоксикации, коматозные состояния;
• сосудистый коллапс и/или угнетение ЦНС любой этиологии;
• тяжелые нарушения со стороны почек или сердца (например, миокардит);
• острые заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, потерей аппетита или желтухой; прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность;
• паралитическая непроходимость кишечника;
• медикаментозно индуцированная дискразия крови в анамнезе;
• одновременное применение с препаратами, которые, как известно, могут вызвать появление агранулоцитоза; не следует также применять одновременно с депо-нейролептиками.

Азалептол содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Передозировка

Тяжелая передозировка Азалептолом (случайная или совершенная с суицидальными намерениями) несет в себе серьезную опасность для любого пациента. Установлено, что при острой умышленной или же случайной передозировке этим препаратом смертность составляет около 12 %. Преимущественная часть летальных исходов произошли по причине сердечной недостаточности или аспирационной пневмонии, которые возникали после приема доз Азалептола свыше 2000 мг. Однако имеются сообщения о пациентах, которые выздоровели и после передозировки этим препаратом в дозе больше 10000 мг. Правда, у нескольких взрослых пациентов, как правило, у тех, кто раньше не применял Азалептол, прием этого препарата всего лишь в дозе 400 мг приводил к развитию коматозных состояний, которые угрожали жизни, и даже в одном случае – к смерти.

У детей младшего возраста использование 50-200 мг Азалептола приводило к выраженному седативному эффекту или коме, однако без летального исхода.

Симптомы передозировки Азалептолом таковы: сонливость, летаргия, кома, арефлексия, спутанность сознания, галлюцинации, делирий, экстрапирамидные симптомы, повышение рефлексов, судороги, увеличенное слюноотделение, расширение зрачка, колебания температуры, гипотония, коллапс, тахикардия, аритмия, аспирационная пневмония, одышка, угнетение либо нарушение дыхания, а также дыхательная недостаточность.

Специфический антидот пока неизвестен. В качестве лечения необходимо немедленное и повторное промывание желудка и/либо последующее введение активированного угля на протяжении 6 часов после приема Азалептола. Скорее всего, перитонеальный диализ и гемодиализ не будут эффективными из-за высокого связывания препарата с белками. Необходима ЭКГ, постоянный мониторинг состояния пациента, в т. ч. за электролитами и кислотно-щелочным равновесием.

При антихолинергическом эффекте используют  парасимпатомиметические агенты физостигмина, Пиридостигмин или Неостигмин. При аритмии необходимы препараты калия, бикарбонат калия либо Дигиталис, в зависимости от симптомов. А вот Хинидин либо Прокаинамид противопоказаны.

При гипотонии проводят инфузию альбумина либо плазмозаменителей. Допамин или Ангиотензин – наиболее эффективные стимуляторы. Адреналин и иные бета-симпатомиметики противопоказаны по причине возможного увеличения вазодилатации.

При судорогах используют Диазепам или Фенитоин внутривенно, их вводят медленно. Барбитураты пролонгированного действия противопоказаны.

По причине возможности развития задержки реакций передозировки за пациентом стоит наблюдать на протяжении минимум 5 дней.

Побочные эффекты

Как правило, профиль побочных реакций при приеме Азалептола является предсказуемым за счет его фармакологических свойств. Важное исключение – способность препарата вызывать развитие агранулоцитоза. По причине этого риска назначение препарата ограничивается приемом для лечения шизофрении, резистентной к терапии другими лекарствами, и психоза, который наблюдается при терапии болезни Паркинсона, когда стандартное лечение оказалось неэффективным.

Побочные эффекты от приема Азалептола возможны со стороны:

1. Крови и лимфатической системы – снижение общего количества лейкоцитов, нейтропения, лейкопения (часто); агранулоцитоз (нечасто); лимфопения (редко); тромбоцитопения, тромбоцитоз, анемия (очень редко). При этом агранулоцитоз, как правило, проходит после отмены лечения, но чреват сепсисом, который может оказаться смертельным. Большинство случаев  (около 70 %) происходят в течение первых 18 недель терапии Азалептолом. Для предупреждения агранулоцитоза стоит регулярно контролировать количество лейкоцитов крови. Также могут возникать лейкоцитоз и/или эозинофилия на протяжении первых недель лечения, их этиологии неизвестны.
2. Метаболизма – увеличение массы тела на 4-31 % (часто-очень часто); нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет (редко); тяжелая гипергликемия, кетоацидоз, гиперосмолярная кома, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия (очень редко).
3. Психики – дизартрия (часто); дисфемия (нечасто); беспокойство, возбуждение (редко); обсессивно-компульсивные расстройства (очень редко).
4. ЦНС – сонливость и седативный эффект в 39-46 % случаев, головокружение в 19-27 % случаев (очень часто); головная боль, тремор, ригидность мышц, акатизия, экстрапирамидные симптомы, эпилептические припадки, судороги, миоклонические подергивания (часто); спутанность сознания, делирий (редко). Этот препарат порой вызывает изменения показателей ЭЭГ. Азалептол снижает судорожный порог в зависимости от своей дозы, что вполне может повлечь за собой миоклонические судороги либо генерализованные припадки. Вероятнее всего, такие симптомы развиваются при быстром увеличении дозы и у пациентов с эпилепсией в истории болезни. Нужно уменьшить дозу препарата и назначить противосудорожную терапию. Рекомендуется избегать назначения карбамазепина, так как он способен подавлять функцию костного мозга. Поступали сообщения насчет возникновения судорог с летальным исходом. Острая дистония – неподтвержденный побочный эффект терапии Азалептолом. Крайне редко поступала информация о появлении поздней дискинезии у пациентов, которые получали терапию этим  препаратом вместе с другими нейролептиками. При использовании Азалептола ослаблялась симптоматика поздней дискинезии, которая развивалась на фоне приема других нейролептиков. Нечасто становилось известно о злокачественном нейролептическом синдроме у больных, получавших монотерапию  Азалептолом или принимавших его в комбинации с литием или иными препаратами центрального действия. Если такое произошло, следует немедленно отменить лекарство и начать интенсивную терапию. Основные симптомы злокачественного нейролептического синдрома: ригидность, гипертермия, психические изменения, лабильность вегетативной нервной системы.
5. Органов зрения – помутнение зрения (часто).
6. Сердца –  тахикардия (очень часто, особенно в первые недели лечения Азалептолом, 25 %); остановка сердца (очень редко). Могут наблюдаться изменения ЭКГ, а именно – снижение сегмента ST, сглаживание и инверсия Т-волны, нарушение проводимости. Время от времени сообщалось про аритмию, перикардит, кардиомиопатию и миокардит. Некоторые из этих случаев оказались летальными. Клинические симптомы схожи с симптоматикой инфаркта миокарда либо гриппа. Если диагноз подтверждается, лечение прекращают.
7. Сосудистой системы – гипертония, ортостатическая гипотензия, синкопе (часто); тромбоэмболия, в т. ч. с летальными случаями и случаями, сопровождавшимися некрозом органов (например, кишечника); коллапс кровообращения из-за выраженной гипотонии, особенно из-за резкого повышения дозы (редко). В последнем случае возможны потенциально тяжелые последствия остановки сердца или дыхания.
8. Дыхательной системы –  аспирация пищи (проще говоря, попадание в дыхательные пути) при глотании по причине дисфагии (редко); угнетение или остановка дыхания (очень редко). Также известно о пневмонии и инфекции нижних дыхательных путей, есть вероятность летального исхода.
9. ЖКТ – запор (14-25 %), гиперсаливация (31-48 %) (очень часто); тошнота, рвота, анорексия, ощущение сухости во рту (часто); дисфагия (редко); увеличение слюнной железы, непроходимость кишечника, в том числе паралитическая, задержка стула (очень редко).
10. Печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы – повышение печеночных ферментов (часто); гепатит, холестатическая желтуха, панкреатит (редко); фульминантный некроз печени (очень редко). При развитии желтухи прекращают использование Азалептола.  
11. Кожи – кожные реакции (очень редко).
12. Почек и мочевыводящих путей – недержание мочи, задержка мочи (часто); интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, почечная недостаточность (очень редко).
13. Репродуктивной системы – приапизм, импотенция, изменения эякуляции, дисменорея (очень редко).

Также возможны общие нарушения состояния организма пациента. Часто наблюдается усталость, повышение температуры тела, нарушение регуляции потоотделения и температуры тела.

В редких случаях Азалептол может повышать уровень КФК в лабораторных исследованиях, а в очень редких – показывать гипонатриемию.

Крайне редко поступала информация о желудочковой тахикардии, остановке сердца и удлинении интервала QT. Это могло ассоциироваться с желудочковой тахикардией «пируэтного» типа, но нельзя сделать окончательные выводы касательно наличия причинно-следственной связи с применением Азалептола.

Летальные случаи при лечении

Достоверно известно, что у пациентов с психическими заболеваниями, которые проходят терапию стандартными нейролептиками, может случиться внезапная смерть по неопределенным причинам. Но она также она может наступить у пациентов без такового лечения.

Случаи внезапной смерти фиксировались и среди пациентов, которые принимали Азалептол,  даже среди больных младшего возраста. Возможно, причина заключается в нежелательных эффектах  на сердечно-сосудистую систему.

Особенности применения

Потенциально тяжелые побочные реакции от приема Азалепта – гранулоцитопения и агранулоцитоз. Они наблюдаются с частотой 3 % и 0,7 % соответственно.  Частота агранулоцитоза и коэффициент смертности у пациентов существенно снизились после внедрения мониторинга количества лейкоцитов, абсолютного количества нейтрофилов. Так что эти меры являются обязательными. Мониторинг проводят еженедельно в течение первых 18 недель лечения и каждые 4 недели после этого. Он должен продолжаться на протяжении всего периода терапии и 4 недели после ее прекращения.

Если терапия Азалептолом длилась свыше 18 недель и была прервана более чем на 3 дня, но меньше чем на 4 недели, то необходим еженедельный контроль количества лейкоцитов еще 6 недель. Когда лечение было приостановлено на 4 недели или больше, то контроль необходим следующие 18 недель.

При проведении каждой консультации важно напоминать пациенту о необходимости немедленно связаться с врачом, если у него начинает развиваться любое инфекционное заболевание. Стоит обращать внимание на жалобы, касающиеся гриппоподобного состояния (лихорадка или боль в горле), они могут свидетельствовать о развитии нейтропении.

За 10 дней до начала лечения Азалептолом нужно подсчитать количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу. Нормальные показатели количества лейкоцитов ≥ 3,5х109/л [3500/мм3] и абсолютного количества нейтрофилов ≥ 2,0х109/л [2000/мм3].

Если же терапию Азалептолом было приостановлено на 4 недели или более, в течение следующих 18 недель лечения необходим еженедельный контроль, а дозу препарата нужно оттитровать повторно.

Если в первые 18 недель терапии  количество лейкоцитов снижается до 3,5х109/л и 3,0х109/л или абсолютное количество нейтрофилов снижается до 2,0х109/л и 1,5х109/л, то анализы нужно проводить минимум дважды в неделю. Аналогичная схема применяется, когда эти показатели падают после 18 недель терапии до 3,0х109/л и 2,5х109/л, абсолютное количество нейтрофилов - до 1,5х109/л и 1,0х109/л.

Когда произошло существенное снижение количества лейкоцитов по сравнению с исходным уровнем, нужно провести повторное их определение. «Значительным снижением» считается однократное снижение количества лейкоцитов до 3,0х109/л или более, или общее снижение до 3,0х109/л или более на протяжении 3-х недель.

Если количество лейкоцитов меньше, чем 3000/мм3, или АКН меньше, чем 1500/мм3 после 18 недель, то терапию нужно немедленно прекратить. А лейкоцитарную формулу крови стоит подсчитывать ежедневно.

При развитии инфекции нужно как можно скорее начать антибактериальную терапию по причине наличия риска септического шока.

Если у пациентов, применяющих Азалептол, было прекращено лечение по причине снижения количества лейкоцитов или АКН, то нельзя повторно назначать этот препарат.

Препарат необходимо отменить, когда количество эозинофилов составляет свыше 3,0х109/л. Лечение возобновляют лишь после уменьшения количества эозинофилов до значения ниже 1,0х109/л.

При тромбоцитопении Азалептол отменяют, если количество тромбоцитов падает ниже 50×109/л.

Кардиотоксичность.

Для пациентов с сердечными заболеваниями начинать лечение следует с минимальной начальной дозы Азалептола (12,5 мг в первый день). Ее увеличивают медленно и постепенно. Это лекарство противопоказано пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Во время терапии Азалептолом может развиться ортостатическая гипотензия с/без синкопе.  Редко (примерно у 1 на 3000 пациентов) коллапс может быть тяжелым и сопровождаться остановкой сердца и/или дыхания, присутствует вероятность летального исхода. Мониторинг артериального давления на протяжении первых недель лечения важно проводить в положении лежа и стоя при лечении пациентов с болезнью Паркинсона.

Тахикардия, которая возникает в спокойном состоянии и сопровождается аритмией, одышкой или симптомами сердечной недостаточности может изредка наблюдаться в первые два месяца терапии Азалептолом, и крайне редко – после ее окончания. При возникновении такой симптоматики, особенно в период повышения дозировки, следует незамедлительно провести диагностику пациента, чтобы исключить миокардит. Порой могут наблюдаться симптомы инфаркта миокарда или гриппа, в некоторых случаях инфаркт был летальным. Но имеющиеся у пациента ранее  заболевания сердца существенно усложняют объективную оценку причинно-следственной связи.

При подозрении на миокардит или кардиомиопатию пациента направляют к кардиологу, прием Азалептола немедленно прекращают и не возобновляют.

Удлинение интервала QT.

Нужна осторожность при использовании Азалептола пациентами с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями либо наличием в семейном анамнезе удлинения интервала QT. Осмотрительность необходима и при назначении этого лекарства с препаратами, увеличивающими интервал QTc.

Цереброваскулярные нежелательные явления.

Повышение почти втрое риска возникновения цереброваскулярных нежелательных явлений было зафиксировано при использовании некоторых атипичных нейролептиков у пациентов с деменцией. Однако механизм возникновения подобных явлений не установлен. Азалептол важно с осторожностью принимать пациентам, у которых имеются факторы риска развития инсульта.

Эпилепсия.

Азалептол способен снижать судорожный порог. Пациентам, страдающим от эпилепсии, необходим тщательный мониторинг состояния, учитывая сообщения о связанных с приемом этого препарата судорожных припадках.  Если они произошли, то дозу уменьшают, начиная лечение противоэпилептическими средствами. Пациентам с приступами судорог в анамнезе лечение начинают с однократного приема 12,5 мг в первый день. При этом увеличение дозы должно происходить медленно и постепенно.

Повышение температуры тела.

При лечении Азалептолом может развиваться транзиторное повышение температуры тела выше 38°C. Пик приходится на первые три недели терапии. Такое повышение температуры, как правило, имеет доброкачественный характер. Порой оно может ассоциироваться с колебанием числа лейкоцитов.  Пациента следует тщательно обследовать, чтобы исключить инфекции, развитие агранулоцитоза или злокачественного нейролептического синдрома.

Антихолинергические эффекты

Необходим мониторинг состояния пациента при увеличении предстательной железы и закрытоугольной глаукоме. По причине антихолинергических свойств Азалептол способен вызвать нарушение перистальтики кишечника различной тяжести, начиная от запора, каловой пробки, заканчивая кишечной непроходимостью, в т. ч. паралитической. Крайне редко, но эти случаи могут быть летальными.

В особом внимании нуждаются пациенты с наличием в анамнезе заболеваний толстой кишки или хирургического вмешательства в нижней части брюшной полости. Особенно, если они принимают сопутствующие препараты, которые могут быть причиной запора (различные нейролептики, антидепрессанты, противопаркинсонические фармакологические средства). Чрезвычайно важно вовремя определить и вылечить запор.

С повышенной осторожностью необходимо назначать препарат одновременно с остальными бензодиазепинами.

Метаболические нарушения

Азалептол вызывает порой увеличение массы тела, в итоге возрастает риск тромбоэмболии. В этом случае пациентам рекомендуется  избегать снижения своей двигательной активности. Этот препарат вызывает метаболические нарушения, которые могут  повышать риск возникновения сердечно-сосудистых/ цереброваскулярных нарушений. Эти явления могут включать гипергликемию, дислипидемию, увеличение массы тела.

Поступала информация о случаях сахарного диабета и тяжелой гипергликемии, которые порой приводили к кетоацидозу или гиперосмолярной коме, причем даже у пациентов, не страдавших ранее от гипергликемии или сахарного диабета. Не установлено причинной связи с Азалептолом. Установлено, что у преимущественной части пациентов уровни глюкозы в крови возвращались к норме сразу после отмены Азалептола. А его повторное назначение могло сопровождаться рецидивом гипергликемии. Однако действие Азалептола на метаболизм глюкозы у лиц с уже имеющимся сахарным диабетом раньше не исследовался. Им рекомендуется тщательно контролировать уровень глюкозы. Всем пациентам с факторами риска возникновения сахарного диабета (ожирение, семейный анамнез и др.) во время терапии Азалептолом следует проводить тестирование уровня глюкозы в крови натощак не только в начале лечения, но и периодически в процессе лечения.  Также рекомендуется осуществлять оценку липидов.

Особые группы пациентов

Пациенты с заболеваниями печени в стабильной форме течения могут принимать Азалептол, но необходимо проводить исследование показателей функций печени на регулярной основе. Если во время терапии препаратом  развиваются симптомы нарушения функции печени (тошнота, рвота и/или анорексия), стоит провести исследования функциональных печеночных проб. В случае повышенных значений лабораторных анализов и развития симптомов желтухи, лечение Азалептолом требуется прекратить. Его разрешается возобновить только, когда показатели функциональных печеночных проб вернутся к нормальным значениям.

Стартовая доза для пациентов с нарушением функции почек в легкой либо умеренной степени тяжести должна быть низкой (12,5 мг однократно в сутки в 1-й день лечения). Также рекомендуется начинать терапию с низкой дозы всем пожилым пациентам.  Терапия Азалептолом может сопровождаться ортостатической гипотензией. Кроме того, были зарегистрированы случаи устойчивой тахикардии. Пациенты старше 60 лет, в особенности с ослабленной сердечно-сосудистой системой, более восприимчивы к этим эффектам. Также у них чаще может наблюдаться задержка мочи и запор.

Согласно двум исследованиям, пациенты пожилого возраста с деменцией, которые лечатся антипсихотическими препаратами, имеют повышенный риск летального исхода по сравнению с пациентами, не получающими такого лечения. Факторы риска – наличие сердечной аритмии и легочные заболевания.

Повышенный риск летального исхода был зафиксирован среди пациентов старше 60 лет, страдающих на психотические/поведенческие расстройства, связанные с деменцией, и принимавших атипичные нейролептики. Сравнение проводилось с теми, кто принимал плацебо. Анализ результатов показал, что риск смертности был в 1,6-1,7 раза выше по сравнению с людьми, принимающими плацебо. Факторы риска повышенной смертности: седативный эффект, сердечно-сосудистые заболевания либо заболевания легких.

Азалептол не является подходящим и одобренным препаратом  для терапии поведенческих расстройств, связанных с деменцией, у пожилых пациентов.

Симптомы «эффекта рикошета»/отмены

Когда имеется необходимость во внезапном прекращении приема Азалептола (например, по причине появления лейкопении), за пациентом важно наблюдать по поводу повторного появления психотических симптомов и симптомов, которые связаны с восстановлением холинергической активности, среди них: профузное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота, диарея.

Способ применения и дозы

Дозы Азалептола следует подбирать индивидуально. При этом для каждого пациента рекомендуется применять минимальную эффективную дозировку этого препарата.

Начинают лечение Азалептолом лишь тогда, когда у пациента общее количество лейкоцитов ≥ 3500/мм3, а абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥ 2000/мм3 и показатели находятся в пределах стандартизированного нормального диапазона значений.

Откорректировать дозу Азалептола нужно, если пациент одновременно принимает лекарственные средства, вступающие в фармакодинамическое и фармакокинетическое взаимодействие с этим препаратом. Например, бензодиазепины или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

В случае устойчивой к терапии шизофрении дозировка Азалептола должна быть такой:

1. Начальная доза. В 1-й день принимают 12,5 мг (половина таблетки 25 мг) 1-2 раза. Затем 1 или 2 таблетки 25 мг на 2-й день. Если лечение переносится хорошо, то дозу можно увеличивать постепенно на 25-50 мг/сутки до тех пор, пока будет достигнута доза в 300 мг/сутки на протяжении 2-3 недель. Затем суточную дозу можно увеличить до 50-100 мг с интервалами 2 раза в неделю или еженедельно.
2. Терапевтический диапазон. У преимущественной части пациентов антипсихотический эффект наступает при дозе 300-450 мг/сутки, которую рекомендуется разделить на несколько приемов. Для некоторых пациентов эффективными могут оказаться меньшие суточные дозы, а другим больным может потребоваться до 600 мг/сутки. Общую суточную дозу рекомендуется разделить на неравные дозы, причем максимальную из них нужно принимать перед сном.
3. Максимальная доза. Чтобы достичь терапевтического эффекта, некоторым пациентам необходимы высокие дозы Азалептола. Целесообразно постепенно повышать дозировку (т. е. прирост не должен превышать 100 мг) до 900 мг/сутки. Увеличение количества нежелательных реакций (например, пароксизмов) может наблюдаться от 450 мг/сутки.
4. Поддерживающая доза. После того, как достигнут максимальный терапевтический эффект, состояние многих пациентов можно эффективно поддерживать при помощи более низких доз Азалептола. С этой целью рекомендуется постепенно уменьшать дозу лекарства. Терапию следует проводить в течение минимум полугода. Если суточная доза Азалептола не превышает 200 мг, то целесообразным будет одноразовый вечерний прием таблеток.
5. Отмена терапии.  Для запланированного прекращения терапии рекомендуется постепенно снижать дозу в течение 1-2 недель. Если же происходит резкая отмена Азалептола, следует внимательно наблюдать за пациентом по причине возможного обострения психотической симптоматики либо же симптоматики, связанной с холинергическим рикошет-эффектом.
6. Восстановление терапии. Если после последнего приема таблеток прошло более 2 дней, то терапию возобновляют с дозы 12,5 мг (половина 25 мг таблетки) 1 или 2 раза в 1-й день. При хорошей реакции повышение дозы до достижения терапевтического эффекта разрешается осуществлять быстрее, чем это рекомендуется для первоначальной терапии. Но, в случае, если у пациента в первоначальный период лечения была остановка дыхания либо нарушения сердечной деятельности, но затем дозу Азалептола удалось довести до терапевтической, то повторное повышение следует проводить  очень осторожно.

Азалептол не следует назначать в комбинации с иными нейролептиками. Если лечение препаратом необходимо начать пациенту, уже проходящему лечение нейролептиками перорально, то рекомендуется сначала прекратить лечение другим нейролептиком. Для этого стоит постепенно снижать дозу в течение одной недели. Прием Азалептола может быть начат не ранее, чем через сутки после полного прекращения приема иного нейролептика.

При наличии риска рецидива суицидальных попыток все описанные рекомендации по дозировке и способу использования полностью аналогичны тем, что описаны касательно терапии устойчивой к лечению шизофрении.

При психотических расстройствах во время лечения болезни Паркинсона:

1. Начальная доза должна составлять до 12,5 мг/сутки (половина 25 мг таблетки). Ее принимают вечером за 1 раз. Дальше дозу увеличивают  на 12,5 мг, с максимальным увеличением дважды за неделю до 50 мг – именно этой дозы следует достигнуть к концу 2-ой недели.
2. Средняя эффективная доза – от 25 мг до 37,5 мг/сутки. Когда терапия на протяжении минимум одной недели в дозе 50 мг/сутки не демонстрирует удовлетворительной эффективности, то дозу можно с осторожностью увеличивать на 12,5 мг/неделю.
3. Дозу 50 мг/сутки превышают лишь в исключительных ситуациях. При этом максимальная доза составляет 100 мг/сутки и никогда не должна быть превышена.
4. Увеличение дозы необходимо прекратить либо ограничить, если возникает ортостатическая гипотензия, наступает чрезмерный седативный эффект либо отмечается спутанность сознания. Давление важно контролировать в течение первых недель терапии Азалептолом.
5. Когда полная ремиссия психотической симптоматики длится минимум 2 недели, разрешается увеличить дозу нейролептика, если это увеличение базируется на моторном статусе. Когда подобный подход приводит к рецидиву психотических симптомов, то дозу Азалептола увеличивают с приростами 12,5 мг/неделя до максимальной дозы 100 мг/сутки. Лекарство принимают 1 или 2 раза в сутки.
6. Завершение терапии. Стоит постепенно снижать дозу на 12,5 мг минимум за 1 неделю, а еще лучше − за 2 недели. Терапию нужно немедленно прекратить при возникновении нейтропении или агранулоцитоза. Но тогда потребуется тщательный психический контроль за пациентом, так как симптомы могут быстро восстановиться.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Рекомендуется начинать лечение с особенно низкой дозы препарата (в 1-й день − 12,5 мг однократно) с последующим повышением дозы не более чем на 25 мг в сутки.

Сердечно-сосудистые нарушения. Рекомендуется начинать лечение с низкой дозы препарата (в 1-й день − 12,5 мг 1 раз в сутки) с последующим медленным и небольшим повышением дозы.

Почечная недостаточность. Для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью начальная доза должна составлять в 1-й день − 12,5 мг 1 раз в сутки с последующим медленным и небольшим повышением дозы.

Печеночная недостаточность. Пациенты с печеночной недостаточностью должны применять препарат с осторожностью и регулярно мониторировать показатели функции печени.

Дети

Безопасность и эффективность терапии Азалептолом для детей пока не установлены, поэтому он противопоказан для их лечения.

Применение при беременности и кормлении грудью

В исследованиях на животных были установлены токсические эффекты, но какие-либо клинические данные по использованию Азалептола беременными женщинами отсутствуют. Так что его безопасность не установлена для этой категории пациентов. При приеме этого лекарства беременным женщинам следует соблюдать осторожность. Препарат назначается только, если врач считает, что ожидаемая польза от терапии превысит потенциальные риски.

По причине перехода с другого нейролептика на Азалептол есть вероятность восстановления нормальной менструальной функции у женщин репродуктивного возраста. Поэтому они должны пользоваться соответствующими методами контрацепции.

Неонатальная экспозиция антипсихотических средств (в т. ч. Азалептола) на протяжении 3-го триместра беременности чревата риском развития нежелательных реакций, в т. ч. экстрапирамидных симптомов и/или симптомов отмены препарата. Поступала информация о случаях возбуждения, необычного повышения либо снижения мышечного тонуса, тремора, сонливости, определенных нарушений со стороны дыхания либо расстройств питания. Перечисленные осложнения могут отличаться по тяжести. Порой эти симптомы проходят сами, но иногда новорожденные нуждаются в лечении в отделении интенсивной терапии. Так что нейролептики, в т. ч. препарат Азалептол, не следует применять в период беременности, если нет крайней необходимости. Однако, если во время беременности есть надобность прекратить лечение Азалептолом, нельзя резко отменять препарат.

Исследования, которые были проведены на животных, продемонстрировали, что клозапин попадает в грудное молоко. Женщины, проходящие терапию Азалептолом, должны прекратить кормить грудью.

Способность влиять на скорость реакции

Азалептол влияет на скорость реакции пациентов и их способность управлять транспортом или же работать с инструментами/механизмами. Этот препарат обладает седативным действием,  может уменьшать судорожный порог. Так что пациентам следует воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами/инструментами, особенно в первые недели терапии.

Лекарственное взаимодействие

Одновременно с Азалептолом нельзя использовать препараты, существенно угнетающие влияние на функцию костного мозга. Также его не стоит совместно принимать  с депо-нейролептиками продолжительного действия (с миелосупрессивным потенциалом), поскольку данные вещества не могут быть оперативно выведены из организма, если это понадобится, например, при нейтропении.

Азалептол способен усиливать действие алкоголя и ингибиторов МАО на ЦНС. Также этот препарат может повышать депрессивные эффекты на ЦНС наркотических средств, антигистаминных препаратов, бензодиазепинов. Поступала информация о летальных случаях после использования комбинации клозапина и этих веществ (в т. ч. метадона). Необходима повышенная осторожность, если Азалептол назначается в сочетании с бензодиазепинами либо иными психотропными лекарствами, поскольку повышается риск развития сосудистого коллапса, который порой протекает в тяжелой форме и чреват остановкой сердца или дыхания. Не установлено, можно ли предупредить сердечный или дыхательный коллапс, если скорректировать дозу Азалептола.

Одновременный прием лития или иных фармакологических средств, действующих на ЦНС, увеличивает риск злокачественного нейролептического синдрома.

По причине возможности аддитивных эффектов нужно с повышенной осторожностью использовать одновременно лекарства, обладающие антихолинергическим, антигипертензивным эффектами либо угнетающие дыхание.

Благодаря анти-альфа-адренергическим свойствам Азалептол способен ослаблять прессорный эффект норадреналина либо других фармакологических средств с преимущественным альфа-адренергическим действием, а также устранять прессорное действие адреналина.

Азалептол  может уменьшать судорожный порог, из-за чего возникает необходимость в коррекции дозы противоэпилептических лекарств. Редко поступали сообщения насчет тяжелых эпилептических припадков после одновременного приема Азалептола и вальпроевой кислоты. Такие эффекты могут наблюдаться по причине фармакодинамического взаимодействия, механизм которого пока не установлен.

Азалептол способен увеличивать плазменные концентрации веществ, которые связываются с белками плазмы в значительной степени (например, варфарина и дигоксина) благодаря их вытеснению из плазменных белковых комплексов. Если нужно, то следует откорректировать дозу веществ, связываемых с белками.

Стоит осторожно назначать прием Азалептола одновременно с лекарствами, которые увеличивают интервал QTc или же приводят к развитию у пациента электролитного дисбаланса.

Клозапин – субстрат для многих изоферментов CYP450, в т. ч. 3A4, 1A2 и 2D6, что сводит к минимуму риск метаболических взаимодействий из-за воздействия на отдельную изоформу. Нужен тщательный мониторинг уровня клозапина в плазме крови, если пациент одновременно принимает иные препараты, имеющие сродство к одному или же нескольким из этих ферментов.

Одновременное использование веществ, влияющих на данные изоферменты, чревато ростом или снижением уровней клозапина в плазме крови и/или одновременно введенных веществ. Но пока что отсутствуют сообщения о клинически значимых взаимодействиях.

Комбинация Азалептола с веществами, влияющими на активность изоферментов CYP450, способна вызвать снижение либо рост уровней клозапина в плазме крови:

• Ингибиторы. Одновременный прием ингибиторов ферментов, среди которых: циметидин (ингибитор CYP1A2, 3A4 и 2D6) или эритромицин (ингибитор CYP3A4), кларитромицин, азитромицин, флувоксамин (1A2), перазин (1A2), ципрофлоксацин (1A2) или пероральные контрацептивы (1A2, 3A4, 2C19), с Азалептолом в высоких дозах приводит к повышению уровня клозапина в плазме крови и увеличению частоты нежелательных эффектов. Известно о повышении уровней клозапина в плазме крови в комбинации Азалептола с флувоксамином (ингибитор CYP3A4 и CYP1A2, повышение до 10 раз) или с другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (ИОЗС). Среди последних: пароксетин (ингибитор CYP1A2, 2D6), сертралин (ингибитор CYP2C8/9, 2D6), флуоксетин (ингибитор CYP2D6, повышение до 2 раз) или циталопрам (возможно, слабый ингибитор CYP1A2 с, скорее всего, самым низким среди всех ИОЗС потенциалом клинически значимого взаимодействия). Были получены сообщения насчет клинически значимых взаимодействиях после одновременного приема циталопрама и клозапина. Также увеличение концентрации клозапина происходило у пациентов, проходивших лечение комбинацией Азалептола с венлафаксином. Азольные антимикотические средства и ингибиторы протеаз – мощные ингибиторы/индукторы CYP3A4. Данные препараты приводят  к клинически значимым взаимодействиям с клозапином. Но пока что отсутствуют сообщения о таких взаимодействиях.
• Субстраты. Кофеин (субстрат CYP1A2) способен поднимать уровень клозапина в плазме крови. После 5 дней приема кофеина уровни клозапина в плазме крови падают примерно наполовину. Об этом моменте важно помнить,  если меняется количество чашек кофе либо чая, которые пациент выпивает ежедневно. Существенный рост уровней клозапина и N-десметилклозапина фиксировался  после одновременного приема 2х250 мг ципрофлоксацина. Плюс  установлено наличие взаимодействия с норфлоксацином и эноксацином.
• Индукторы. Лекарства, индуцирующие P450 CYP3A4 (карбамазепин, рифампицин), способны уменьшать уровень клозапина в плазме крови. Если прекратить одновременный прием карбамазепина и Азалептола, то это приводит к росту клозапина в плазме крови. Одновременный прием фенитоина чреват снижением уровней клозапина в плазме крови. Это снижает эффективность ранее эффективной дозы Азалептола. Табакокурение индуцирует CYP1A2. Поэтому резкий отказ от курения у заядлых курильщиков чреват возрастанием клозапина в плазме крови и увеличением частоты нежелательных эффектов. Омепразол – индуктор CYP1A2 и CYP3A4, ингибитор CYP2C19. Есть отдельные сообщения касательно взаимодействия  Азалептола  с ингибиторами протонной помпы (увеличение концентраций клозапина непосредственно после приема омепразола и пантопразола либо комбинации ланзопразола и пароксетина).

Условия и срок хранения

Азалептол может храниться 3 года в обычных комнатных условиях.

Цена

50 таблеток в дозировке 25 мг можно приобрести за 22-25 грн, а в дозировке 100 мг – за 46-57 грн.