Азалептол : інструкція, застосування, ціна

Азалептол – антипсихотичний лікарський засіб, який помітно відрізняється від класичних препаратів такого типу.

Склад і форма випуску

Азалептол випускається у формі таблеток.

Діюча речовина: 1 таблетка містить клозапіну 25 мг або 100 мг.

Допоміжні речовини: лактози моногідрат, магнію стеарат, крохмаль картопляний, крохмаль кукурудзяний, повідон 25.

Основні фізико-хімічні властивості:

• таблетки по 25 мг − одношарові таблетки круглої форми, з плоскими верхньою і нижньою поверхнями, краї яких скошені, світло-жовтого або світло-жовтого з зеленуватим відтінком кольору. На поверхні таблеток допускається мармуровість. На розломі під лупою видно відносно однорідну структуру;
• таблетки по 100 мг − одношарові таблетки круглої форми, з плоскими верхньою і нижньою поверхнями, краї яких скошені, з рискою, світло-жовтого або світло-жовтого з зеленуватим відтінком кольору. На поверхні таблеток допускається мармуровість. На розломі під лупою видно відносно однорідну структуру.

Фармакологічні властивості

Проведені фармакологічні експерименти показали, що клозапін не індукує каталепсію, а також він не пригнічує стереотипну поведінку, яка була викликана введенням апоморфіну або амфетаміну.

Азалептол має лише слабку блокувальну дію на допамінові D1-, D2-, D3 - і D5-рецептори. Водночас препарат має високу ефективність щодо D4-рецепторів; анти-альфа-адренергічний, антихолінергичний, антигістамінний ефекти, пригнічує реакцію активації. Він також відрізняється антисеротонінергічними властивостями. Азалептол має швидкий і виражений седативний ефект. Цей препарат використовують для пацієнтів через його сильну антипсихотичну дію. Зазвичай це стосується хворих з шизофренією, які виявили стійкість до терапії іншими ліками. Азалептол ефективний щодо продуктивної та негативної симптоматики шизофренії. У перші 6 тижнів після початку лікування клінічно значуще поліпшення спостерігалося приблизно у 1/3 пацієнтів, а при продовженні терапії до одного року − приблизно у 60 % пацієнтів.

Плюс було встановлено поліпшення когнітивної дисфункції в деяких аспектах. У порівнянні зі стандартними нейролептиками, під час прийому клозапіну значно падає ризик суїцидальної поведінки у пацієнтів з шизофренією або ж шизоафективними порушеннями. Тяжкі екстрапірамідні реакції (гостра дистонія, парксінсоноподібні побічні реакції, акатизія) виникають досить рідко. Азалептол не підвищує або майже не підвищує рівень пролактину на відміну від стандартних нейролептиків. Це дозволяє уникнути побічних ефектів, серед яких: гінекомастія, аменорея, галакторея, імпотенція.

Фармакокінетика

Всмоктування Азалептолу при пероральному прийомі становить 90-95 % незалежно від споживання їжі. При першому проходженні цей препарат піддається помірному метаболізму. В середньому його біодоступність становить 50-60 %.

При дворазовому прийомі Азалептолу максимальні рівні у крові досягаються приблизно через 2,1 години (0,4-4,2 години). Зв'язування діючої речовини препарату з білками плазми становить близько 95 %. Об'єм розподілу – 1,6 л/кг.

Перед виведенням клозапін майже повністю біотрансформується. Фармакологічну активність має лише один із його ключових метаболітів − десметил-клозапін. За своєю дією він нагадує клозапін, але вона виражена набагато слабше і триває не так довго.

Виведення клозапіну характеризується двома фазами. Водночас середній період розпаду становить 12 годин (6-26 годин). Після прийняття одноразових доз (тобто 75 мг) період напіввиведення – 7,9 години. Це значення зростає до 14,2 години при досягненні стаціонарного стану завдяки використанню препарату щоденно в дозах 75 мг протягом щонайменше тижня. Незначно незмінений Азалептол виявляється у сечі та калі. Близько 50 % прийнятої дози виводиться з організму у вигляді метаболітів з сечею, а 30 % – з калом.

Під час рівноважного стану при підвищенні дози Азалептолу з 37,5 мг до 75 мг і 150 мг двічі на добу було зафіксовано лінійне дозозалежне збільшення площі під кривою "концентрація в плазмі/час", а також збільшення максимальних і мінімальних концентрацій діючої речовини в плазмі крові.

Відсутні на сьогодні дослідження фармакокінетики та біотрансформації цього фармакологічного засобу. Але все ж рекомендується з особливою обережністю приймати Азалептол пацієнтам з порушеннями функції печінки, нирок і захворюваннями жовчовивідних шляхів. При тяжкому перебігу перерахованих захворювань прийом цього препарату протипоказаний.

Показання до застосування

Азалептол призначають при шизофренії тим пацієнтам, які стійкі до іншої терапії та толерантні до стандартних нейролептиків.

Також цей препарат показаний для тривалого зниження ризику рецидиву суїцидальної поведінки. Він призначається з цією метою пацієнтам з шизофренією або шизоафективним розладом, які оцінюються стосовно такого ризику на основі анамнезу та клінічної картини. Використовується Азалептол і для тривалого зниження ризику рецидиву суїцидальної поведінки у таких пацієнтів.

Часто цей лікарський засіб призначають для лікування психотичних розладів, що розвиваються при хворобі Паркінсона, якщо стандартна терапія була неефективною.

Протипоказання

Протипоказаннями до лікування Азалептолом є:

• підвищена чутливість до клозапіну або до будь-якого іншого компонента препарату;
• неможливість регулярно контролювати показники крові у пацієнта;
• токсична або ідіосинкратична гранулоцитопенія/агранулоцитоз в анамнезі (за винятком розвитку гранулоцитопенії або агранулоцитозу внаслідок хіміотерапії, перенесеної раніше);
• агранулоцитоз в анамнезі, індукований клозапіном;
• порушення функції кісткового мозку;
• епілепсія, що не піддається контролю;
• алкогольний або інші токсичні психози, медикаментозні інтоксикації, коматозні стани;
• судинний колапс і/або пригнічення ЦНС будь-якої етіології;
• тяжкі порушення з боку нирок або серця (наприклад, міокардит);
• гострі захворювання печінки, що супроводжуються нудотою, втратою апетиту або жовтухою; прогресуючі захворювання печінки, печінкова недостатність;
• паралітична непрохідність кишківника;
• медикаментозно індукована дискразія крові в анамнезі;
• одночасне застосування з препаратами, які, як відомо, можуть викликати появу агранулоцитозу; не слід також застосовувати одночасно з депо-нейролептиками.

Азалептол містить лактози моногідрат. Пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід приймати цей препарат.

Передозування

Важке передозування Азалептолом (випадкове або вчинене з суїцидальними намірами) несе в собі серйозну небезпеку для будь-якого пацієнта. Встановлено, що внаслідок гострого навмисного або випадкового передозування цим препаратом смертність становить близько 12 %. Переважна частина летальних випадків сталися унаслідок серцевої недостатності або аспіраційної пневмонії, які виникали після прийому доз Азалептолу понад 2000 мг. Однак є повідомлення про пацієнтів, які одужали після передозування цим препаратом у дозі понад 10000 мг. Щоправда, у кількох дорослих пацієнтів, здебільшого у тих, хто раніше не застосовував Азалептол, прийом препарату всього лише в дозі 400 мг призводив до розвитку коматозних станів, що загрожували життю і в одному випадку – до смерті.

У дітей молодшого віку використання 50-200 мг Азалептолу призводило до вираженого седативного ефекту або коми, проте без летального результату.

Симптоми передозування Азалептолом такі: сонливість, летаргія, кома, арефлексія, сплутаність свідомості, галюцинації, делірій, екстрапірамідні симптоми, підвищення рефлексів, судоми, збільшене слиновиділення, розширення зіниці, коливання температури, гіпотонія, колапс, тахікардія, аритмія, аспіраційна пневмонія, задишка, пригнічення або порушення дихання, а також дихальна недостатність.

Специфічний антидот невідомий. Необхідне негайне і повторне промивання шлунка та/або подальше введення активованого вугілля протягом 6 годин після прийому Азалептолу. Швидше за все, перитонеальний діаліз та гемодіаліз не будуть ефективними через високе зв'язування препарату з білками. Необхідна ЕКГ, постійний моніторинг стану пацієнта, в т. ч. нагляд за електролітами та кислотно-лужною рівновагою.

При антихолінергічному ефекті використовують парасимпатоміметичні агенти фізостигміну, Піридостигмін або Неостигмін. При аритмії необхідні препарати калію, бікарбонат калію або Дигіталіс, в залежності від симптомів. А ось Хінідин або Прокаїнамід протипоказані.

При гіпотонії проводять інфузію альбуміну або плазмозамінників. Допамін або Ангіотензин – найбільш ефективні стимулятори. Адреналін та інші бета-симпатоміметики протипоказані через можливе збільшення вазодилатації.

При судомах використовують Діазепам або Фенітоїн внутрішньовенно, їх вводять повільно. Барбітурати пролонгованої дії протипоказані.

Через можливість розвитку реакцій затримки передозування за пацієнтом слід спостерігати протягом щонайменше 5 днів.

Побічні ефекти

Здебільшого, профіль побічних реакцій при прийомі Азалептолу є передбачуваним внаслідок його фармакологічних властивостей. Важливий виняток – здатність препарату викликати розвиток агранулоцитозу. Унаслідок цього ризику призначення цього фармакологічного засобу обмежується прийомом для лікування шизофренії, резистентної до терапії іншими ліками, і психозу, який спостерігається при терапії хвороби Паркінсона, коли стандартне лікування виявилося неефективним.

Побічні ефекти від прийому Азалептолу можливі з боку:

1. Крові та лімфатичної системи – зниження загальної кількості лейкоцитів, нейтропенія, лейкопенія (часто); агранулоцитоз (нечасто); лімфопенія (рідко); тромбоцитопенія, тромбоцитоз, анемія (дуже рідко). Водночас гранулоцитоз зазвичай минає після скасування лікування, але загрожує сепсисом, який може виявитися смертельним. Більшість випадків (близько 70 %) відбуваються протягом перших 18 тижнів терапії Азалептолом. Для попередження агранулоцитозу варто регулярно контролювати кількість лейкоцитів крові. Також можуть виникати лейкоцитоз та/або еозинофілія протягом перших тижнів лікування, їхні етіології невідомі.
2. Метаболізм – збільшення маси тіла на 4-31 % (часто-дуже часто); порушення толерантності до глюкози, цукровий діабет (рідко); важка гіперглікемія, кетоацидоз, гіперосмолярна кома, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія (дуже рідко).
3. Психіки – дизартрія (часто); дисфемія (нечасто); неспокій, збудження (рідко); обсесивно-компульсивні розлади (дуже рідко).
4. ЦНС – сонливість і седативний ефект у 39-46 % випадків, запаморочення в 19-27 % випадків (дуже часто); головний біль, тремор, ригідність м'язів, акатизія, екстрапірамідні симптоми, епілептичні напади, судоми, міоклонічні посмикування (часто); сплутаність свідомості, делірій (рідко). Цей препарат часом викликає зміни показників ЕЕГ. Азалептол знижує судомний поріг залежно від дози, що цілком може спричинити міоклонічні судоми або генералізовані напади. Найімовірніше, ці симптоми розвиваються при швидкому збільшенні дози у пацієнтів з епілепсією в історії хвороби. Потрібно зменшити дозу препарату та призначити протисудомну терапію. Рекомендується уникати призначення карбамазепіну, оскільки він здатен пригнічувати функцію кісткового мозку. Надходили повідомлення щодо виникнення судом з летальним результатом. Гостра дистонія – не підтверджений побічний ефект терапії Азалептолом. Вкрай рідко надходила інформація про появу пізньої дискінезії у пацієнтів, які отримували терапію цим препаратом разом з іншими нейролептиками. При використанні Азалептолу послаблювалися і симптоми пізньої дискінезії, яка розвивалася на тлі прийому інших нейролептиків. Нечасто ставало відомо про злоякісний нейролептичний синдром у хворих, які отримували монотерапію Азалептолом або приймали його в комбінації з літієм або іншими препаратами центральної дії. Якщо таке відбулось, слід негайно відмінити ліки та почати інтенсивну терапію. Основні симптоми злоякісного нейролептичного синдрому: ригідність, гіпертермія, психічні зміни, лабільність вегетативної нервової системи.
5. Органів зору – затуманення зору (часто).
6. Серця – тахікардія (дуже часто, особливо у перші тижні лікування Азалептолом, 25 %); зупинка серця (дуже рідко). Можуть спостерігатися зміни на ЕКГ, а саме – зниження сегмента ST, згладжування та інверсія Т-хвилі, порушення провідності. Час від часу повідомлялося про аритмію, перикардит, кардіоміопатію та міокардит. Деякі з цих випадків виявилися летальними. Клінічні симптоми схожі з симптоматикою інфаркту міокарда або грипу. Якщо діагноз підтверджується, лікування припиняють.
7. Судинної системи – гіпертонія, ортостатична гіпотензія, синкопе (часто); тромбоемболія, в т. ч. з летальними випадками та випадками, які супроводжувалися некрозом органів (наприклад, кишківника); колапс кровообігу через виражену гіпотонію, особливо внаслідок різкого підвищення дози (рідко). В такому разі можливі потенційно тяжкі наслідки зупинки серця або дихання.
8. Дихальної системи – аспірація їжі (простіше кажучи, потрапляння в дихальні шляхи) при ковтанні з причини дисфагії (рідко); пригнічення або зупинка дихання (дуже рідко). Також відомо про пневмонії та інфекції нижніх дихальних шляхів, є ймовірність летального результату.
9. ШКТ – закреп (14-25 %), гіперсалівація (31-48 %) (дуже часто); нудота, блювання, анорексія, відчуття сухості у роті (часто); дисфагія (рідко); збільшення слинної залози, непрохідність кишківника, в тому числі паралітична, затримка стільця (дуже рідко).
10. Печінки, жовчовивідних шляхів і підшлункової залози – підвищення печінкових ферментів (часто); гепатит, холестатична жовтяниця, панкреатит (рідко); фульмінантний некроз печінки (дуже рідко). При розвитку жовтяниці припиняють використання Азалептолу.
11. Шкіри – шкірні реакції (дуже рідко).
12. Нирок і сечовивідних шляхів – нетримання сечі, затримка сечі (часто); інтерстиціальний нефрит, порушення функції нирок, ниркова недостатність (дуже рідко).
13. Репродуктивної системи – пріапізм, імпотенція, зміни еякуляції, дисменорея (дуже рідко).

Також можливі загальні порушення стану організму пацієнта. Часто спостерігається втома, підвищення температури тіла, порушення регуляції потовиділення і температури тіла.

 У рідкісних випадках Азалептол може підвищувати рівень КФК в лабораторних дослідженнях, а в дуже рідкісних – показувати гіпонатріємію.

 Вкрай рідко надходила інформація про шлуночкову тахікардію, зупинку серця і подовження інтервалу QT.  Це могло асоціюватися зі шлуночковою тахікардією "піруетного» типу, але не можна зробити остаточні висновки щодо наявності причинно-наслідкового зв'язку із застосуванням Азлептолу.

Летальні випадки при лікуванні

Відомо, що у пацієнтів з психічними захворюваннями, які проходять терапію стандартними нейролептиками, може відбутись раптова смерть з невизначених причин.  Але вона також вона може настати у пацієнтів без такого лікування.

 Випадки раптової смерті фіксувалися і серед пацієнтів, які приймали Азалептол, навіть серед хворих молодшого віку.  Можливо, причина полягає в небажаних ефектах на серцево-судинну систему.

Особливості застосування

Потенційно тяжкі побічні реакції від прийому Азалепту – гранулоцитопенія та агранулоцитоз. Вони спостерігаються з частотою 3 % та 0,7 % відповідно. Частота агранулоцитозу і коефіцієнт смертності у пацієнтів істотно знизилися після впровадження моніторингу кількості лейкоцитів, абсолютної кількості нейтрофілів. Тому ці заходи є обов'язковими. Моніторинг проводять щотижня протягом перших 18 тижнів лікування і через кожні 4 тижні після цього. Він повинен тривати протягом усього періоду терапії та ще 4 тижні після її припинення.

Якщо терапія Азалептолом тривала понад 18 тижнів, була перервана більше ніж на 3 дні, але не менше ніж на 4 тижні, то необхідний щотижневий контроль кількості лейкоцитів ще 6 тижнів. Коли лікування було припинене на 4 тижні або більше, то контроль необхідний наступні 18 тижнів.

При проведенні кожної консультації важливо нагадувати хворому про необхідність негайно зв'язатися з лікарем, якщо у нього починає розвиватися будь-яке інфекційне захворювання. Варто звертати увагу на скарги, що стосуються грипоподібного стану (лихоманка або біль у горлі), вони можуть свідчити про розвиток нейтропенії.

За 10 днів до початку лікування Азалептолом потрібно підрахувати кількість лейкоцитів і лейкоцитарну формулу. Нормальні показники кількості лейкоцитів ≥ 3,5х109/л та абсолютної кількості нейтрофілів ≥ 2,0х109/л.

Якщо ж терапію Азалептолом було припинено на 4 тижні або більше, у наступні 18 тижнів лікування необхідний щотижневий контроль, а дозу препарату потрібно відтитрувати повторно.

Якщо у перші 18 тижнів терапії кількість лейкоцитів знижується до 3,5х109/л і 3,0х109/л або абсолютна кількість нейтрофілів знижується до 2,0х109/л і 1,5х109/л, то аналізи потрібно проводити мінімум двічі на тиждень. Аналогічна схема застосовується, коли ці показники падають після 18 тижнів терапії до 3,0х109/л і 2,5х109/л, абсолютна кількість нейтрофілів – до 1,5х109/л і 1,0х109/л.

Коли відбулося істотне зниження кількості лейкоцитів у порівнянні з вихідним рівнем, слід провести повторне визначення. "Значним зниженням" вважається одноразове зниження кількості лейкоцитів у 3,0х109/л або більше, або загальне зниження до 3,0х109/л або більше протягом 3-х тижнів.

Якщо кількість лейкоцитів менше, ніж 3000/мм3, або АКН менше, ніж 1500/мм3 після 18 тижнів, то терапію слід негайно припинити. А лейкоцитарну формулу крові варто підраховувати щодня.

При розвитку інфекції слід якомога швидше почати антибактеріальну терапію з причини наявності ризику септичного шоку.

Якщо у пацієнтів, які застосовують Азалептол, було припинене лікування через зниження кількості лейкоцитів або АКН, то не можна повторно призначати цей препарат.

Препарат необхідно відмінити, коли кількість еозинофілів перевищує 3,0х109/л. Лікування відновлюють лише після зменшення кількості еозинофілів до значення нижче 1,0х109/л.

При тромбоцитопенії Азалептол відміняють, якщо кількість тромбоцитів падає нижче 50×109/л

Кардіотоксичність.

Для пацієнтів з серцевими захворюваннями починати лікування слід з мінімальної початкової дози Азалептолу (12,5 мг в перший день). Її збільшують повільно і поступово. Цей засіб протипоказаний пацієнтам з тяжкими серцево-судинними захворюваннями.

Під час терапії Азалептолом може розвинутися ортостатична гіпотензія з/або без синкопе. Рідко (приблизно 1 на 3000 пацієнтів) колапс може бути важким і супроводжуватися зупинкою серця та/або дихання, присутня ймовірність летального результату. Моніторинг артеріального тиску протягом перших тижнів лікування важливо проводити в положенні лежачи та стоячи під час терапії пацієнтів з хворобою Паркінсона.

Тахікардія, що виникає у спокої й супроводжується аритмією, задишкою або симптомами серцевої недостатності зрідка може спостерігатися в перші два місяці терапії Азалептолом, і вкрай рідко – після її закінчення. При виникненні такої симптоматики, особливо у період підвищення дозування, слід негайно провести діагностику пацієнта, щоб виключити міокардит. Іноді можуть спостерігатися симптоми інфаркту міокарда або грипу, в деяких випадках інфаркт був летальним. Але наявні у пацієнта раніше захворювання серця істотно ускладнюють об'єктивну оцінку причинно-наслідкового зв'язку.

При підозрі на міокардит або кардіоміопатії пацієнта направляють до кардіолога, прийом Азалептолу негайно припиняють і не відновлюють.

Подовження інтервалу QT.

Потрібна обережність при використанні Азалептолу пацієнтами з відомими серцево-судинними захворюваннями або наявністю в сімейному анамнезі подовження інтервалу QT. Обережність необхідна також при призначенні цих ліків з препаратами, що збільшують інтервал QTc.

Цереброваскулярні небажані явища.

Підвищення майже втричі ризику виникнення цереброваскулярних небажаних явищ було зафіксовано при використанні деяких атипових нейролептиків у пацієнтів з деменцією. Однак механізм виникнення подібних явищ не встановлений. Азалептол важливо з обережністю приймати пацієнтам, у яких наявні фактори ризику розвитку інсульту.

Епілепсія.

Азалептол здатний знижувати судомний поріг. Пацієнтам, які страждають від епілепсії, необхідний ретельний моніторинг стану, враховуючи повідомлення про пов'язані з прийомом цього препарату судомні напади. Якщо вони сталися, то дозу зменшують, починаючи лікування протиепілептичними засобами. Пацієнтам з нападами судом в анамнезі лікування починають з одноразового прийому 12,5 мг у перший день. Водночас збільшення дози має відбуватися повільно і поступово.

Підвищення температури тіла.

При лікуванні Азалептолом може розвиватися транзиторне підвищення температури тіла вище 38°C. Пік припадає на перші три тижні терапії. Таке підвищення температури здебільшого має доброякісний характер. Часом воно може асоціюватися з коливанням кількості лейкоцитів. Пацієнта слід ретельно обстежити, щоб виключити інфекції, розвиток агранулоцитозу або злоякісного нейролептичного синдрому.

Антихолінергічні ефекти

Необхідний моніторинг стану пацієнта при збільшенні передміхурової залози та закритокутовій глаукомі. Через антихолінергічні властивості Азалептол здатний викликати порушення перистальтики кишківника різної тяжкості, починаючи від закрепу, калової пробки, закінчуючи кишковою непрохідністю, в т. ч. паралітичною. Вкрай рідко, але ці випадки можуть бути летальними.

Особливої уваги потребують пацієнти з наявністю в анамнезі захворювань товстої кишки або хірургічного втручання в нижній частині черевної порожнини. Особливо, якщо вони приймають супутні препарати, що можуть бути причиною закрепу (різні нейролептики, антидепресанти, протипаркінсонічні фармакологічні засоби). Надзвичайно важливо вчасно визначити та вилікувати закреп.

З підвищеною обережністю необхідно призначати препарат одночасно з іншими бензодіазепінами.

Метаболічні порушення

Азалептол викликає деколи збільшення маси тіла, в результаті зростає ризик тромбоемболії. У цьому разі пацієнтам рекомендується уникати зниження своєї рухової активності. Цей препарат викликає метаболічні порушення, які можуть підвищувати ризик виникнення серцево-судинних/ цереброваскулярних порушень. Ці явища можуть включати гіперглікемію, дисліпідемію, збільшення маси тіла.

Надходила інформація про випадки цукрового діабету і важкої гіперглікемії, які інколи призводили до кетоацидозу або гиперосмолярної коми, причому навіть у пацієнтів, які не страждали раніше від гіперглікемії або цукрового діабету. Не встановлено причинного зв'язку з Азалептолом. Встановлено, що у переважної частини пацієнтів рівні глюкози в крові поверталися до норми відразу після скасування Азалептола. А його повторне призначення могло супроводжуватися рецидивом гіперглікемії. Проте дія Азалептолу на метаболізм глюкози в осіб з вже наявним цукровим діабетом раніше не досліджувалася. Їм рекомендується ретельно контролювати рівень глюкози. Всім пацієнтам з факторами ризику виникнення цукрового діабету (ожиріння, сімейний анамнез та ін.) під час терапії Азалептолом слід проводити тестування рівня глюкози в крові натще не тільки в початку лікування, але і періодично в процесі лікування. Також рекомендується здійснювати оцінку ліпідів.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з захворюваннями печінки в стабільній формі перебігу можуть приймати Азалептол, але необхідно проводити дослідження показників функцій печінки на регулярній основі. Якщо під час терапії препаратом симптоми порушення функції печінки (нудота, блювання і/або анорексія), слід провести дослідження функціональних печінкових проб. У разі підвищених значень лабораторних аналізів і розвитку симптомів жовтухи лікування Азалептолом потрібно припинити. Його дозволяється відновити тільки, коли показники функціональних печінкових проб повернуться до нормальних значень.

Стартова доза для пацієнтів з порушенням функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості повинна бути низькою (12,5 мг одноразово на добу в 1-й день лікування). Також рекомендується розпочинати терапію з найнижчої дози всім літнім пацієнтам. Терапія Азалептолом може супроводжуватися ортостатичною гіпотензією. Крім того, були зареєстровані випадки стійкої тахікардії. Пацієнти старше 60 років, особливо з ослабленою серцево-судинною системою, більш сприйнятливі до цих ефектів. Також у них частіше може спостерігатися затримка сечі та закреп.

Відповідно до двох досліджень, пацієнти літнього віку з деменцією, які лікуються антипсихотичними препаратами, мають підвищений ризик летального результату у порівнянні з пацієнтами, що не приймають такого лікування. Фактори ризику – наявність серцевої аритмії та легеневі захворювання.

Підвищений ризик летального виходу був зафіксований серед пацієнтів старше 60 років, які страждають на психотичні/поведінкові розлади, пов'язані з деменцією, та приймали атипові нейролептики. Порівняння проводилося з тими, хто приймав плацебо. Аналіз результатів показав, що ризик смертності був в 1,6-1,7 рази вищим в порівнянні з людьми, що приймають плацебо. Фактори ризику підвищеної смертності: седативний ефект, серцево-судинні захворювання або захворювання легенів.

Азалептол не є відповідним і схваленим препаратом для терапії поведінкових розладів, пов'язаних з деменцією, у літніх пацієнтів.

Симптоми "ефекту рикошету"/скасування

Коли є необхідність у раптовому припиненні прийому Азалептолу (наприклад, з причини появи лейкопенії), важливо спостерігати за пацієнтом з приводу повторної появи психотичних симптомів та симптомів, які пов'язані з відновленням холінергічної активності, серед них: профузне потовиділення, головний біль, нудота, блювання, діарея.

Спосіб застосування та дози

Дози Азалептолу слід підбирати індивідуально. Водночас для кожного пацієнта рекомендується застосовувати мінімальну ефективну дозу цього препарату.

Починають лікування Азалептолом лише тоді, коли у пацієнта загальна кількість лейкоцитів ≥ 3500/мм3, а абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) ≥ 2000/мм3 і показники знаходяться в межах стандартизованого нормального діапазону значень.

Скоригувати дозу Азалептолу потрібно, якщо пацієнт одночасно приймає лікарські засоби, які вступають у фармакодинамічну і фармакокінетичну взаємодію з препаратом Азалептол. Наприклад, бензодіазепіни або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну.

У разі стійкої до терапії шизофренії дозування Азалептолу повинне бути таким:

1. Початкова доза. В 1-й день приймають 12,5 мг (половина таблетки 25 мг) 1-2 рази. Потім 1 або 2 таблетки 25 мг на 2-й день. Якщо лікування переноситься добре, то дозу можна збільшувати поступово на 25-50 мг/добу до того часу, поки не буде досягнута доза в 300 мг/добу протягом 2-3 тижнів. Потім добову дозу можна збільшити до 50-100 мг з інтервалами 2 рази в тиждень або щотижня.
2. Терапевтичний діапазон. У переважної частини пацієнтів антипсихотичний ефект настає при дозі 300-450 мг/добу, яку рекомендується розділити на декілька прийомів. Для деяких хворих ефективними можуть виявитися менші добові дози, а іншим хворим може знадобитися до 600 мг/добу. Загальну добову дозу рекомендовано розділити на нерівні дози, причому максимальну з них потрібно приймати перед сном.
3. Максимальна доза. Щоб досягти терапевтичного ефекту деяким пацієнтам необхідні вищі дози Азалептолу. Доцільно поступово підвищувати дозування (тобто приріст не повинен перевищувати 100 мг) до 900 мг/добу. Збільшення кількості небажаних реакцій (наприклад, пароксизмів) може спостерігатися від 450 мг/добу.
4. Підтримуюча доза. Коли вже вдалося отримати максимальний терапевтичний ефект, стан багатьох пацієнтів можна ефективно підтримувати за допомогою більш низьких доз Азалептолу. З цією метою рекомендується поступово зменшувати дозу ліків. Терапію слід проводити протягом щонайменше пів року. Якщо добова доза Азалептолу не перевищує 200 мг, то доцільним буде одноразовий вечірній прийом таблеток.
5. Скасування терапії. Для запланованого припинення терапії рекомендується поступово знижувати дозу протягом 1-2 тижнів. Якщо ж відбувається різка відміна Азалептолу, слід уважно спостерігати за пацієнтом з причини можливого загострення психотичної симптоматики або симптоматики, пов'язаної з холінергічним рикошет-ефектом.
6. Відновлення терапії. Якщо після останнього прийому таблеток минуло більш як 2 дні, то терапію відновлюють з дози 12,5 мг (половина 25 мг таблетки) 1 або 2 рази в 1-й день. При хорошій реакції підвищення дози до досягнення терапевтичного ефекту дозволяється здійснювати швидше, ніж це рекомендується для первинної терапії. У разі, якщо у хворого у початковий період лікування була зупинка дихання або порушення серцевої діяльності, але потім дозу Азалептолу вдалося довести до терапевтичної, повторне підвищення слід проводити дуже обережно.

Азалептол не слід призначати в комбінації з іншими нейролептиками. Якщо лікування препаратом необхідно розпочати пацієнту, який вже проходить лікування нейролептиками перорально, то рекомендується спочатку припинити лікування іншим нейролептиком. Для цього слід поступово знижувати дозу протягом одного тижня. Прийом Азалептолу може бути розпочатий не раніше ніж через добу після повного припинення прийому іншого нейролептика.

За наявності ризику рецидиву суїцидальних спроб всі описані рекомендації щодо дозування та способу використання повністю аналогічні тим, що описані щодо терапії стійкої до лікування шизофренії.

При психотичних розладах під час лікування хвороби Паркінсона:

1. Початкова доза повинна становити до 12,5 мг/добу (половина 25 мг таблетки). Її приймають ввечері за 1 раз. Далі дозу збільшують на 12,5 мг, з максимальним збільшенням двічі за тиждень до 50 мг – саме цієї дози слід досягти до кінця 2-го тижня.
2. Середня ефективна доза від 25 мг до 37,5 мг/добу. Коли терапія протягом щонайменше одного тижня в дозі 50 мг/добу не демонструє задовільної ефективності, то дозу можна з обережністю збільшувати до 12,5 мг/тиждень.
3. Дозу 50 мг/добу перевищують лише у виняткових ситуаціях. Водночас максимальна доза становить 100 мг/добу і ніколи не повинна бути перевищена.
4. Збільшення дози необхідно припинити або обмежити, якщо виникає ортостатична гіпотензія, настає надмірний седативний ефект або відзначається сплутаність свідомості. Тиск важливо контролювати протягом перших тижнів терапії Азалептолом.
5. Коли повна ремісія психотичної симптоматики триває мінімум 2 тижні, дозволяється збільшити дозу нейролептика, якщо це збільшення базується на моторному статусі. Коли подібний підхід призводить до рецидиву психотичних симптомів, то дозу Азалептолу збільшують з приростами 12,5 мг/тиждень до максимальної дози 100 мг/добу. Ліки приймають 1 або 2 рази на добу.
6. Завершення терапії. Варто поступово знижувати дозу на 12,5 мг за 1 тиждень, а ще краще − за 2 тижні. Терапію потрібно негайно припинити при виникненні нейтропенії чи агранулоцитозу. Але тоді потрібний ретельний психічний контроль за пацієнтом, оскільки симптоми можуть швидко відновитися.

Особливі групи пацієнтів

Літній вік. Рекомендується починати лікування з особливо низької дози препарату (у 1-й день − 12,5 мг одноразово) з подальшим підвищенням дози не більше ніж на 25 мг на добу.

Серцево-судинні порушення. Рекомендується починати лікування з низької дози препарату (у 1-й день − 12,5 мг 1 раз на добу) з подальшим повільним і невеликим підвищенням дози.

Ниркова недостатність. Для пацієнтів з легкою і помірною нирковою недостатністю початкова доза повинна становити у 1-й день 12,5 мг 1 раз на добу з подальшим повільним і невеликим підвищенням дози.

Печінкова недостатність. Пацієнтам з печінковою недостатністю слід застосовувати препарат з обережністю і регулярно слідкувати за показниками функції печінки.

Діти

Безпека та ефективність терапії Азалептолом для дітей поки що не встановлені, тому він протипоказаний для їхнього лікування.

Застосування під час вагітності та годування груддю

У дослідженнях на тваринах були встановлені токсичні ефекти, але будь-які клінічні дані по використанню Азалептолу вагітними жінками відсутні. Тому його безпека не встановлена для цієї категорії пацієнтів. При прийомі цих ліків вагітним жінкам слід дотримуватися обережності. Препарат призначається тільки, якщо лікар вважає, що очікувана користь від терапії перевищить потенційні ризики.

З причини переходу з іншого нейролептика на Азалептол є ймовірність відновлення нормальної менструальної функції у жінок репродуктивного віку. Тому вони повинні користуватися відповідними методами контрацепції.

Неонатальна експозиція антипсихотичних засобів (в т. ч. Азалептолу) протягом 3-го триместру вагітності загрожує ризиком розвитку небажаних реакцій, в т. ч. екстрапірамідних симптомів та/або симптомів відміни препарату. Надходила інформація про випадки порушення, незвичайного підвищення або зниження м'язового тонусу, тремору, сонливості, визначених порушень з боку дихання або розладів харчування. Перераховані ускладнення можуть відрізнятися за ступенем тяжкості. Інколи ці симптоми минають, але іноді новонароджені потребують лікування у відділенні інтенсивної терапії. Тому нейролептики, у т. ч. препарат Азалептол, не слід застосовувати у період вагітності, якщо немає крайньої потреби. Однак, якщо під час вагітності є потреба припинити лікування Азалептолом, не можна різко скасовувати препарат.

Дослідження, які були проведені на тваринах, продемонстрували, що клозапін потрапляє в грудне молоко. Жінки, які проходять терапію Азалептолом, повинні припинити годувати дітей груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції

Азалептол впливає на швидкість реакції пацієнтів і їхню здатність керувати транспортом або працювати з інструментами/механізмами. Цей препарат має седативну дію, може знижувати судомний поріг. Тому пацієнтам слід утримуватися від керування транспортними засобами та роботи з механізмами/інструментами, особливо у перші тижні терапії.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Одночасно з Азалептолом не можна використовувати препарати, які істотно пригнічують вплив на функцію кісткового мозку. Також його не варто одночасно приймати з депо-нейролептиками тривалої дії (з мієлосупресивним потенціалом), оскільки ці речовини не можуть бути оперативно виведені з організму, якщо це знадобиться, наприклад, при нейтропенії.

Азалептол здатний підсилювати дію алкоголю, інгібіторів МАО на ЦНС. Також цей препарат може підвищувати депресивні ефекти на ЦНС наркотичних засобів, антигістамінних препаратів, бензодіазепінів. Надходила інформація про летальні випадки після використання комбінації клозапіну і цих речовин (у т. ч. метадону). Необхідна підвищена обережність, якщо Азалептол призначається у поєднанні з бензодіазепінами або іншими психотропними ліками, оскільки підвищується ризик розвитку судинного колапсу, який інколи протікає у важкій формі та загрожує зупинкою серця або дихання. Не встановлено, чи можна попередити серцевий або дихальний колапс, якщо скоригувати дозу Азалептолу.

Одночасний прийом літію або інших фармакологічних засобів, що діють на ЦНС, збільшує ризик злоякісного нейролептичного синдрому.

Через можливість адитивних ефектів потрібно з підвищеною обережністю використовувати одночасно ліки, що мають антихолінергічний, антигіпертензивний ефекти або пригнічують дихання.

Завдяки анти-альфа-адренергічним властивостям Азалептол здатний послаблювати пресорний ефект норадреналіну або інших фармакологічних засобів з альфа-адренергічною дією, а також усувати пресорну дію адреналіну.

Азалептол може знижувати судомний поріг, через що виникає необхідність у корекції дози протиепілептичних ліків. Рідко надходили повідомлення щодо важких епілептичних припадків після одночасного прийому Азалептолу і вальпроєвої кислоти. Такі ефекти можуть спостерігатися через фармакодинамічну взаємодію, механізм якої поки що не встановлений.

Азалептол здатний збільшувати плазмові концентрації речовин, які зв'язуються з білками плазми значною мірою (наприклад, варфарину і дигоксину) завдяки витісненню з плазмових білкових комплексів. Якщо потрібно, то слід відкоригувати дозу речовини, що зв'язується з білками.

Варто обережно призначати прийом Азалептолу одночасно з ліками, які збільшують інтервал QTc або ж призводять до розвитку у пацієнта електролітного дисбалансу.

Клозапін – субстрат для багатьох ізоферментів CYP450, в т. ч. 3A4, 1А2 і 2D6, що зводить до мінімуму ризик метаболічних взаємодій через вплив на окрему ізоформу. Потрібен ретельний моніторинг рівня клозапіну у плазмі крові, якщо пацієнт одночасно приймає інші препарати, що мають спорідненість до одного або кількох із цих ферментів.

Одночасне використання речовин, що впливають на перераховані вище ізоферменти, загрожує зростанням або зниженням рівнів клозапіну в плазмі крові та/або одночасно введених речовин. Але поки що відсутні повідомлення про клінічно значущі взаємодії.

Комбінація Азалептолу з речовинами, що впливають на активність ізоферментів CYP450, здатна викликати зниження або зростання рівнів клозапіну в плазмі крові:

• Інгібітори. Одночасний прийом інгібіторів ферментів, серед яких: циметидин (інгібітор CYP1A2, 3A4 і 2D6) або еритроміцин (інгібітор CYP3A4), кларитроміцин, азитроміцин, флувоксамін (1A2), перазин (1A2), ципрофлоксацин (1A2) або пероральні контрацептиви (1A2, 3A4, 2С19), з Азалептолом у високих дозах призводить до підвищення рівня клозапіну в плазмі крові й збільшення частоти небажаних ефектів. Відомо про підвищення рівнів клозапіну в плазмі крові в комбінації Азалептолу з флувоксаміном (інгібітор CYP3A4 і CYP1A2, підвищення до 10 разів) або з іншими селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (ІОЗС). Серед останніх: пароксетин (інгібітор CYP1A2, 2D6), сертралін (інгібітор CYP2C8/9, 2D6), флуоксетин (інгібітор CYP2D6, підвищення до 2 разів) або циталопрам (слабкий інгібітор CYP1A2 з, можливо, найнижчим серед усіх ІОЗС потенціалом клінічно значущої взаємодії). Були отримані повідомлення щодо клінічно значущих взаємодій після одночасного прийому циталопраму і клозапіну. Також збільшення концентрації клозапіну відбувалося у пацієнтів, які проходили лікування комбінацією Азалептолу з венлафаксином. Азольні антимікотичні засоби та інгібітори протеаз – потужні інгібітори/індуктори CYP3A4. Ці препарати призводять до клінічно значущих взаємодій з клозапіном. Але поки що відсутні повідомлення про такі взаємодії.
• Субстрати. Кофеїн (субстрат CYP1A2) здатний підіймати рівень клозапіну в плазмі крові. Після 5 днів прийому кофеїну рівні клозапіну в плазмі крові падають приблизно наполовину. Про цей момент важливо пам'ятати, якщо змінюється кількість чашок кави бо чаю, які пацієнт випиває щодня. Суттєве зростання рівнів клозапіну і N-десметилклозапину фіксувалось після одночасного прийому 2х250 мг ципрофлоксацину. Плюс встановлено наявність взаємодії з норфлоксацином та эноксацином.
• Індуктори. Ліки, що індукують P450 CYP3A4 (карбамазепін, рифампіцин), здатні зменшувати рівень клозапіну в плазмі крові. Якщо припинити сумісний прийом карбамазепіну та Азалептолу, то це призводить до зростання клозапіну в плазмі крові. Одночасний прийом фенітоїну загрожує зниженням рівнів клозапіну в плазмі крові. Це знижує ефективність раніше ефективної дози Азалептолу. Тютюнопаління індукує CYP1A2. Тому різка відмова від куріння у завзятих курців загрожує зростанням клозапіну в плазмі й збільшенням частоти небажаних ефектів.  Омепразол – індуктор CYP1A2 і CYP3A4, інгібітор CYP2C19.  Є окремі повідомлення щодо взаємодії Азалептолу з інгібіторами протонної помпи (збільшення концентрацій клозапіну безпосередньо після прийому омепразолу і пантопразолу або комбінації лансопразолу та пароксетину).

Умови та термін зберігання

Азалептол може зберігатися 3 роки за звичайних кімнатних умов.

Ціна

50 таблеток в дозуванні 25 мг можна придбати за 22-25 грн, а в дозуванні 100 мг – за 46-57 грн.