Гепацеф : инструкция, применение, цена

Гепацеф – противомикробное фармакологическое средство для системного использования.

Состав и форма выпуска

Гепацеф выпускается в виде порошка для раствора для инъекций.

Действующее вещество: цефоперазон; 1 флакон содержит цефоперазона натриевой соли в пересчете на цефоперазон 1,0 г.

Основные физико-химические свойства: порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета, гигроскопичен.

Фармакологические свойства

Гепацеф обладает бактерицидным эффектом, который основан на замедлении синтеза клеточной стенки бактерии.

Это фармакологическое средство активно in vitro касательно многих клинически значимых микроорганизмов и проявляет резистентность к действию большого количества бета-лактамаз.

К Гепацефу чувствительны следующие микроорганизмы:

1. Грамположительные: Streptococcus pneumoniae (известны под названием Diplococcus pneumoniae), Staphylococcus aureus (штаммы, непродуцирующие/продуцирующие пенициллиназу), Streptococcus faecalis (энтерококк), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (бета-гемолитические стрептококки группы B), бета-гемолитические стрептококки, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитические стрептококки группы А).
2. Грамотрицательные: Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica, Escheriachia coli, род Providencіа, Neisseria meningitidis, род Citrobacter, Neisseria gonorrhoeae (штаммы, непродуцирующие/продуцирующие бета-лактамазы), род Serratia (в т. ч. S. Marcescens), род Enterobacter, род Salmonella и Shigella, Morganella morganii (ранее известны под названием Proteus morganii), Pseudomonas aeruginosa и другие Pseudomonas, Haemophilus influenzae, Acinetobacter calcoaceticus, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri (ранее известны под названием Proteus rettgeri), Proteus mirabilis, род Klebsiella.
3. Анаэробные: грамположительные/грамотрицательные кокки (в т. ч. Velionella, род Peptostreptoccus и Peptococcus), грамположительные палочки (в т. ч. род Lactobacillus, Eubacterium, Clostridium), грамотрицательные палочки (включая представителей рода Bacteroides и штаммы Bacteroides fragilis, род Fusobacterium).

Фармакокинетика

После разового введения Гепацефа в крови, моче и желчи достигаются высокие уровни препарата. В таблицу 1 сведены концентрации этого фармакологического средства в плазме крови здоровых взрослых добровольцев. Показатели были зафиксированы после одноразового внутримышечного введения 1/2 грамм Гепацефа или после 15-минутного внутривенного введения от 1 до 4 грамм раствора. На концентрацию цефоперазона в сыворотке крови пробенецид не влияет.

Таблица 1. Средняя концентрация цефоперазона в крови (мкг/мл)

Способ введения	Доза   (г)	0*	30 минут	1    час	2  часа	4    часа	8    часов	12    часов
внутримышечно	2	40**	69	93	97	58	14	4
внутримышечно	1	32**	52	65	57	33	7	1
внутривенно	4	506	325	251	161	71	19	6
внутривенно	3	340	210	142	89	41	9	2
внутривенно	2	252	153	114	70	32	8	2
внутривенно	1	153	114	73	38	16	4	0,5

* – время после введения Гепацефа (сразу после окончания инфузии);

** – показатели через 15 минут после введения.

Период полувыведения Гепацефа из крови – примерно 2 часа и не зависит от способа введения.

Этот препарат достигает терапевтических концентраций во всех тканях и жидкостях организма, включая цереброспинальную и асцитическую жидкости во время менингита, стенки желчного пузыря, желчь, мочу, легкие и мокроту, слизистую оболочку синусов и небные миндалины, мочеточник, почки, предсердия, семенники, простату, фаллопиевы трубы и матку, кости, амниотическую жидкость и пуповинную кровь.

Выводится Гепацеф с мочой и желчью. В желчи концентрация достигает чрезвычайно высоких уровней после введения примерно через 1-3 часа, превышая в 100 раз концентрации в плазме крови.

У пациентов с отсутствием обструкции желчных протоков были зафиксированы следующие концентрации в желчи после введения 2 грамм Гепацефа:

• через 30 минут – от 66 мкг/мл;
• через 3 часа – до 6000 мкг/мл.

В моче повышение концентрации цефоперазона при применении пациентам с нормальной функцией почек после введения разными методами и дозировкой через 12 часов достигает примерно 20-30 %. После внутривенного введения 2 грамм Гепацефа через 15 минут в моче была получена концентрация цефоперазона превышающая 2200 мкг/мл. В то время как после внутримышечного применения 2 грамм этого препарата, max концентрация в моче – около 1000 мкг/мл.   

У здоровых добровольцев повторное введение этого препарата не вызывает кумуляцию.

Больные, у которых нарушения функции печени. У этой группы пациентов период полувыведения цефоперазона из плазмы крови увеличивается, также возрастает и выделение с мочой. Гепацеф способен кумулироваться в плазме крови у больных с печеночной/почечной недостаточностью.

Пациенты, имеющие нарушения функции почек. Площадь под фармакокинетической кривой, максимальная концентрация Гепацефа в крови и период полувыведения из плазмы крови у этой группы больных не отличаются от аналогичных показателей у здоровых добровольцев.

Показания к применению

Гепацеф применяется для терапии инфекций, которые вызваны чувствительными к этому препарату микроорганизмами:

• верхних/нижних отделов мочевыводящих путей;
• верхних/нижних дыхательных путей;
• мягких тканей/кожи;
• суставов/костей;
• интраабдоминальных (включая холангит, холецистит, перитонит);
• менингита;
• воспалительных заболеваний тазовых органов (включая гонорею, эндометрит, инфекции половых путей);
• септицемии.

А также этот препарат используется для профилактики осложнений при сердечно-сосудистых, гинекологических, ортопедических и абдоминальных операциях.

Противопоказания

Противопоказанием к применению Гепацефа является повышенная чувствительность к компонентам препарата – цефоперазону и антибиотикам цефалоспоринового ряда.

Передозировка

Данных касательно острой токсичности цефоперазона недостаточно. Ожидаемой реакцией передозировки Гепацефа является усиление побочных эффектов, характерных для этого фармакологического средства. В спинномозговой жидкости высокие уровни бета-лактамных антибиотиков могут привести к неврологическим эффектам и судорогам. При передозировке препарата больным, имеющим нарушения функции почек, рекомендуется проведение гемодиализа, что ускорит выведение Гепацефа, так как с помощью этой процедуры цефоперазон быстрее выводится из организма.

Побочные эффекты

Частота побочных эффектов определена согласно классификации CIOMS III (Совета международных научно-медицинских организаций): нельзя установить по имеющимся данным – неизвестна; <1/10 000 – очень редко; от ≥ 1/10 000 до <1/1000 – редко; от ≥ 1/1000 до <1/100 – нечасто; от ≥ 1/100 до <1/10 – часто; ≥ 1/10 – очень часто.

Во время терапии цефоперазоном могут развиться побочные реакции со стороны:

• иммунной системы – повышенная чувствительность, анафилактоидные реакции (в т. ч. шок), анафилактический шок или анафилактическая реакция (частота неизвестна);
• крови и лимфатической системы – снижение уровня гематокрита/гемоглобина (очень часто); эозинофилия, тромбоцитопения, положительная прямая антиглобулиновая проба Кумбса, нейтропения (часто); коагулопатия, гипопротромбинемия (частота неизвестна);
• сосудистой системы – флебит в месте подсоединения катетера (часто); кровоизлияние (редко);
• ЖКТ – диарея (часто); рвота (нечасто), псевдомембранозный колит (частота неизвестна);
• подкожной клетчатки и кожи – макулопапулезная сыпь, крапивница, зуд (часто); эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса─Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (частота неизвестна);
• гепатобилиарной системы – желтуха, повышение уровня щелочной фосфатазы плазмы, а также увеличение уровней АСТ, АЛТ (часто).

К общим нарушениям и реакциям в месте введения относятся лихорадка и боль в месте введения (нечасто).

Особенности применения

Гиперчувствительность. У больных, которые принимали фармакологические средства на основе цефалоспорина (в т. ч. цефоперазон) или бета-лактамные препараты, зафиксированы серьезные анафилактические реакции, включая летальный исход. Эти реакции в основном развивались у больных с повышенной чувствительностью к нескольким аллергенам в анамнезе.

До начала терапии Гепацефом рекомендуется ознакомиться с анамнезом для выяснения, не было ли у больного ранее аллергических реакций на пенициллины, цефалоспорины или другие фармакологические средства. Поэтому пациентам с чувствительностью к пенициллину, а также больным, у которых ранее наблюдались нежелательные реакции, включая любые формы аллергии на фармакологические средства, рекомендуется с осторожностью назначать для терапии цефоперазон.  

При развитии любой аллергической реакции необходимо отменить использование Гепацефа и назначить симптоматическое лечение. В случае серьезных анафилактических реакций рекомендуется немедленное введение адреналина, при необходимости нужно поддерживать проходимость дыхательных путей (в т. ч. интубацией), а также применить внутривенные кортикостероиды и кислород.

Поступали сведения о кожных реакциях тяжелой степени, которые иногда приводили к летальному исходу – это эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса─Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. При возникновении кожной реакции тяжелой степени рекомендуется прекратить терапию Гепацефом и пройти соответствующее лечение.

Пациенты с нарушением функции печени. В значительной степени цефоперазон выводится с желчью. У больных с обструкцией желчных путей или заболеваниями печени увеличивается почечная экскреция цефоперазона с мочой и период полувыведения препарата из крови. Терапевтические концентрации цефоперазона в желчи достигаются даже в случае тяжелых нарушений печени, а период полувыведения увеличивается в 2-4 раза.

Общие предостережения. Поступали сведения, что при применении Гепацефа наблюдались тяжелые кровоизлияния, в том числе с летальным исходом. Пациенты, которые длительный период находятся на внутривенном (парентеральном) питании, а также больные с мальабсорбцией и ограниченным питанием входят в группу риска. За этими пациентами необходимо наблюдать на предмет появления симптомов гипопротромбинемии, тромбоцитопении и возможного кровотечения. В случае длительного кровотечения, если не установлены другие причины, необходимо прекратить использование Гепацефа.

При длительной терапии цефоперазоном, как и другими антибиотиками, может усилиться рост резистентной микрофлоры, поэтому за пациентами необходимо наблюдение. Также при длительном лечении этим фармакологическим средством, как и при использовании других мощных системных препаратов, необходимо проводить периодически обследования для обнаружения функциональных нарушений систем организма, включая систему кроветворения, печень и почки. Особенно это касается новорожденных, включая недоношенных младенцев.

При применении любых антибактериальных фармакологических средств, в том числе и цефоперазона, зафиксированы случаи диареи на фоне Clostridium difficile [Clostridium difficile associated diarrhea] (CDAD), по степени тяжести которые варьировались от легкой диареи до летального колита. Терапия антибактериальными фармакологическими средствами приводит к нарушению нормальной микрофлоры толстого кишечника, что усиливает рост C. difficile.  

Штаммы C. difficile синтезируют токсины A и B, что способствует развитию CDAD. Эти штаммы с гиперпродуцированием токсинов вызывают повышенную заболеваемость, в том числе и смертность, так как инфекции, вызванные C. Difficile, могут не отвечать на терапию антимикробными фармакологическими средствами и потребовать колэктомии. У пациентов, у которых наблюдалась диарея после терапии антибиотиками, необходимо подозревать развитие CDAD. Поэтому рекомендуется внимательное изучение анамнеза, так как известно, что CDAD после применения этих препаратов может развиться через 2 месяца и более. 

Пациентам, придерживающимся диеты с малым содержанием натрия, необходимо учитывать в Гепацефе содержание натрия (34 мг).

Способ применения и дозы

Гепацеф предназначен для внутривенного и внутримышечного введения.

Взрослые пациенты. Суточная рекомендованная доза для взрослых пациентов – 2-4 г, равномерно распределенная доза вводится каждые 12 часов. В особо тяжелых случаях суточная доза увеличивается до 8 г, которая также вводится равными дозами каждые 12 часов. При введении этого фармакологического средства дозировкой 12-16 г/сутки, разделенной на 3 приема с интервалом введения 8 ч, никаких осложнений не наблюдалось. Терапию Гепацефом можно начинать до исследования чувствительности микроорганизмов.  

При неосложненном гонококковом уретрите суточная доза – 500 мг внутримышечно (вводится однократно). Внутримышечно препарат вводится глубоко в переднюю поверхность бедра или большую ягодичную мышцу.

Комбинированная терапия. Благодаря широкому спектру действия, Гепацеф применяют для монотерапии многих инфекций. Однако при необходимости этот препарат применяется и в комбинированной терапии с другими антибиотиками. При одновременном применении с аминогликозидами необходимо контролировать функцию почек и учитывать все рекомендации касательно использования антибиотиков.

Больные, имеющие нарушения функции печени. В случаях тяжелых заболеваний печени, закупорки желчных протоков и сопутствующего поражения почек необходима корректировка дозы. Если концентрация цефоперазона в крови не контролируется, то рекомендованная суточная доза – не выше 2 грамм.

Больные, имеющие нарушения функции почек. Для этой группы больных применяется обычная суточная доза (2-4 г) без коррекции, так как почки не являются основным путем выведения цефоперазона. Для больных, у которых сывороточный уровень креатинина выше 3,5 мг/100 мл или скорость клубочковой фильтрации меньше 18 мл/мин., максимальная доза – 4 г/сутки.

Во время гемодиализа период полувыведения цефоперазона из крови незначительно снижается. Поэтому вводить Гепацеф рекомендуется после процедуры гемодиализа.

Больные, у которых нарушения функции печени и сопутствующие поражения функции почек. У этой группы пациентов следует контролировать уровень цефоперазона в крови и при необходимости откорректировать дозировку. В случае если уровень Гепацефа в крови не контролируется, то применяется суточная доза не более 2 г.

Пациенты детского возраста. Для терапии детей этот препарат применяется в дозировке 50-200 мг/кг массы тела в сутки. Доза делится на 2 приема и вводится с интервалом 8-12 часов, max суточная доза – не выше 12 грамм.

Для терапии детей, имеющих тяжелые инфекции, в том числе бактериальный менингит, применялась суточная доза до 300 мг/кг, при этом какие-либо осложнения не наблюдались.

Новорожденным детям, которым менее 8 дней, Гепацеф вводится каждые 12 часов.

Внутривенное применение. При прерывистой внутривенной инфузии 1 флакон (1 г) Гепацефа растворяется в совместимом стерильном растворе (20-100 мл) и вводится от 15 минут до 1 часа. В случае применения стерильной воды во флакон с фармакологическим средством добавляется не больше 20 мл.

В случае непрерывной внутривенной инфузии рекомендуется 1 г Гепацефа восстановить в 5 мл бактериостатической воды или 5 мл стерильной воды для инъекций, полученный раствор добавить к растворителю для внутривенного введения.

При непосредственной внутривенной инъекции max разовая доза Гепацефа – 2 г для взрослых и 50 мг/кг массы тела для детей. Препарат растворяется в растворителе до концентрации 100 мг/мл и медленно вводится в течение 3-5 минут.

Гепацеф (1 г или 2 г) вводится внутривенно за 30-90 мин. до начала операции для профилактики послеоперационных осложнений. Введение дозы проводится каждые 12 часов, но в основном не более суток. При операциях, когда инфицирование может привести к тяжелым осложнениям, включая операции по протезированию суставов или на открытом сердце, а также с повышенным риском инфицирования (операции в колоректальной зоне), применять Гепацеф после операций можно в течение 72 часов.

Внутривенное введение. Перед введением Гепацеф растворяется любым совместимым растворителем (min 2,8 мл/г цефоперазона), для восстановления рекомендуется применять на 1 г препарата 5 мл растворителя.

Для восстановления цефоперазона рекомендуются следующие растворы:

• стерильная вода для инъекций;
• Нормосол-R;
• 5 % или 10 % глюкоза для инъекций;
• 0,9 % натрия хлорид для инъекций;
• 0,9 % натрия хлорид и 5 % глюкоза;
• 5 % глюкоза и Нормосол-M;
• 0,2 % натрия хлорид и 5 % глюкоза.

После восстановления раствор разводится стандартными растворителями для внутривенного введения, такими как:

• 0,2 % натрия хлорид и 5 % глюкоза;
• раствор Рингера лактатный для инъекций;
• 5 %/ 10 % глюкоза для инъекций;
• Нормосол-R;
• 5 % глюкоза и Нормосол-M;
• раствор Рингера лактатный и 5 % глюкоза;
• 0,9 % натрия хлорид для инъекций;
• 0,9 % натрия хлорид и 5 % глюкоза.

Внутримышечное введение. Для приготовления раствора для внутримышечного введения используется бактериостатическая или стерильная вода для инъекций. Для введения Гепацефа концентрацией 250 мг/мл и больше рекомендуется применение раствора лидокаина, который готовится из 2 % раствора лидокаина гидрохлорида и стерильной воды (соответствует концентрации 0,5 % раствора лидокаина).

Раствор готовится в 2 этапа:

1. Добавляется нужное количество стерильной воды, и флакон взбалтывается до полного растворения Гепацефа.
2. Затем вводится 2 % раствор лидокаина в нужном количестве и полученный раствор тщательно смешивается.

	I этап,  объем стерильной воды, мл	II этап, объем 2 % лидокаина, мл	Извлекаемый обьем *, мл	Конечная концентрация цефоперазона, мг/мл
флакон 1 г	1,8	0,6	3	333
	2,6	0,9	4	250

* – избыток позволяет отобрать и ввести необходимые объемы.

Внутримышечная инъекция проводится глубоко в переднюю поверхности бедра или большую ягодичную мышцу.

Хранение растворов. Физическая и химическая стабильность раствора цефоперазона, приготовленного с использованием парентеральных растворителей и приблизительной концентрацией, при условии рекомендованного срока хранения и температурного режима обеспечивает устойчивость раствора цефоперазона. Неиспользованный раствор после указанного срока хранения следует уничтожить.

В течение 24 часов при температуре от +15^о С до + 25^о С допускается хранение растворов цефоперазона в нижеприведенных растворителях с примерными концентрациями цефоперазона:

• 5 % глюкоза – 2 мг до 50 мг/мл;
• 0,9 % натрия хлорид и 5 % глюкоза – 2 мг до 50 мг/мл;
• бактериостатическая вода – 300 мг/мл;
• раствор Рингера лактатный – 2 мг/мл;
• 0,5 % лидокаина гидрохлорид – 300 мг/мл;
• 0,9 % натрия хлорид –2 мг до 300 мг/мл;
• раствор Рингера лактатный и 5 % глюкоза – 2 мг до 50 мг/мл;
• 0,2 % натрия хлорид и 5 % глюкоза – 2 мг до 50 мг/мл;
• 5 % глюкоза и Нормосол-M – 2 мг до 50 мг/мл;
• Нормосол-R – 2 мг до 50 мг/мл;
• стерильная вода – 300 мг/мл;
• 10 % глюкоза – 2 мг до 50 мг/мл.

Хранить восстановленный раствор Гепацефа рекомендуется в гибкой пластмассовой/стеклянной емкости для парентеральных растворов или пластмассовом/стеклянном шприце.

При температуре от +2^о С до +8^о С в холодильнике в течение 5 дней можно хранить в пластмассовых/стеклянных шприцах, в гибкой пластмассовой/стеклянной емкости в нижеперечисленных растворителях (приблизительные концентрации препарата в скобках): Нормосол-R (2 мг до 50 мг/мл); Нормосол-M и 5 % глюкоза (2 мг до 50 мг/мл); раствор Рингера лактатный (2 мг/мл); бактериостатическая вода (300 мг/мл); 0,5 % лидокаина гидрохлорид (300 мг/мл); 5 % глюкоза и 0,9 % натрия хлорид (2 мг до 50 мг/мл); 0,9 % натрия хлорид (2 мг до 300 мг/мл); 5 % глюкоза для инъекций (2 мг до 50 мг/мл); 5 % глюкоза и 0,2 % натрия хлорид (2 мг до 50 мг/мл).

Растворы цефоперазона при температуре от -20^оС до -10^оС (в морозильной камере) рекомендуется хранить до 3-х недель в нижеприведенных растворителях: 0,2 % натрия хлорид и 5 % глюкоза (2 мг/мл); 0,9 % натрия хлорид и 5 % глюкоза (2 мг/мл); 5 % глюкоза (50 мг/мл).

А в течение 5-ти недель – стерильная вода (300 мг/мл), 0,9 % натрия хлорид (300 мг/мл). Восстановленные растворы хранятся в гибких пластмассовых емкостях или пластмассовых шприцах.

Перед применением размораживать препарат необходимо при комнатной температуре, раствор нельзя вторично замораживать, неиспользованный препарат следует уничтожить.

С микробиологической точки зрения Гепацеф рекомендуется применить немедленно. В случае неиспользования препарата полностью рекомендуется его хранить не более 24 часов при соблюдении всех условий (при +2-8^оС), если только разведение или восстановление не произошло в проверенных и контролируемых асептических условиях.

Дети

Гепацеф применяется детям с самого рождения. Полномасштабные исследования с участием детей, включая новорожденных и недоношенных младенцев, не проводились. На основании этого перед применением цефоперазона рекомендуется тщательно проанализировать потенциальную пользу и возможные риски для ребенка.

У новорожденных с ядерной желтухой это фармакологическое средство не вытесняет билирубин из мест его связывания с белками крови.

Применение при беременности и кормлении грудью

Во время исследований касательно влияния Гепацефа на репродуктивную функцию, которые проводились на животных в дозировке, превышающую человеческую дозу в 10 раз, не наблюдались тератогенное воздействие и ухудшение фертильности. В то же время контролируемые исследования приема этого препарата беременными женщинами не проводились. Так как исследования на животных не всегда соответствуют реакции человека, применять Гепацеф рекомендуется беременным женщинам только в случае медицинских показаний.

Небольшое количество Гепацефа проникает в грудное молоко. Поэтому данное фармакологическое средство рекомендуется с осторожностью применять в период лактации.

Способность влиять на скорость реакции

Согласно опыту клинического применения Гепацефа, маловероятно влияние цефоперазона на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное взаимодействие

Поступали сведения, что алкоголь во время терапии Гепацефом и даже в течение 5 суток после ее окончания вызывает дисульфирамоподобную реакцию, которая характеризуется тахикардией, головной болью, повышенной потливостью и приливами. Такие же симптомы появлялись и после применения иных цефалоспоринов. Поэтому пациентов необходимо предостеречь от употребления алкоголя на период терапии Гепацефом. Больным, нуждающимся в парентеральном или пероральном кормлении, запрещается употреблять растворы, которые содержат этанол.

Влияние на показатели лабораторных исследований. Проведение тестов с растворами Фелинга или Бенедикта могут показать ложноположительную реакцию мочи на глюкозу.

Несовместимость. Не рекомендуется смешивать растворы аминогликозидов с Гепацефом, так как между ними физическая несовместимость. В случае проведения комбинированной терапии этими фармакологическими средствами рекомендуется чередовать внутривенные инфузии при применении отдельной вторичной системы и промывки первичной системы для внутривенного введения раствором между инфузиями. Гепацеф рекомендуется вводить перед введением аминогликозидов.

Условия и срок хранения

Гепацеф хранится при температуре +2-8^оС в течение 2-х лет.

Цена

10 флаконов Гепацефа порошка для раствора для инъекций дозировкой 1 г можно купить по цене от 711,5 грн до 877,5 грн.