Атрогрел : инструкция, применение, цена

Атрогрел – эффективное антитромботическое средство.

Состав и форма выпуска

Атрогрел выпускается в форме таблеток.

Действующее вещество: клопидогрел в виде клопидогрела бисульфата (в пересчете на 100 % клопидогрел) − 75 мг в 1 таблетке.

Вспомогательные вещества: натрия кроскармелоза, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, масло касторовое гидрогенизированное. Пленочная оболочка: гидроксипропилметилцеллюлоза, лактозы моногидрат, титана диоксид (Е 171), триацетин, кармин (Е 120).

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Фармакологические свойства

Клопидогрел избирательно влияет на связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецепторами на поверхности тромбоцитов, чем блокирует активацию тромбоцитов и угнетает их агрегацию. Действует он и на агрегацию тромбоцитов, если она вызвана какими-то другими агонистами. Обычно торможение агрегации тромбоцитов наблюдается уже через 2 часа после приема разовой дозы лекарства. В случае повторного использования эффект усиливается, а стабильного состояния пациент может достигнуть спустя 3-7 дней лечения (средний уровень торможения агрегации – 40-60 %). Агрегация тромбоцитов и общее время кровотечения возвращаются к исходному уровню примерно через 7 дней с момента прекращения приема Атрогрела по мере обновления тромбоцитарных клеток.

Фармакокинетика

После перорального приема действующее вещество быстро всасывается из ЖКТ. Концентрация его в плазме крови маленькая и через 2 часа после использования не определяется (меньше 0,025 мкг/л). Атрогрел быстро биотрансформируется в печени. Его ключевой метаболит (85 % циркулирующего в плазме соединения) неактивен. А вот активный тиольный метаболит довольно быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов. При этом в плазме крови он не обнаруживается. Клопидогрел и главный циркулирующий метаболит связываются с белками плазмы, но это обратимый процесс.

После перорального приема 50 % принятой дозы выделяется с мочой и 46 % с калом спустя 12 часов после применения. Период полувыведения –  8 часов.

При этом важно учитывать, что концентрация главного метаболита в плазме у пациентов пожилого возраста (от 75 лет) намного превосходит концентрации у больных младшего возраста. Но более высокие концентрации в плазме крови не сопровождаются никакими переменами в агрегации тромбоцитов и времени кровотечения.

Показания

Атрогрел используется с целью профилактики проявлений атеротромбоза, если у больных:

• был инфаркт миокарда (начать лечение в таком случае важно через несколько дней, но не позже чем через 35 дней после возникновения);
• в анамнезе имеется заболевание периферических артерий (поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);
• был ишемический инсульт (начало лечения спустя неделю, но не позже чем через 6 месяцев после возникновения);
• у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в т. ч. у пациентов, которым установили стент во время проведения чрескожной коронарной ангиопластики;
• с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с АСК (пациенты, которые получают стандартное медикаментозное лечение, если им показана тромболитическая терапия).

Также Атрогрел  используется для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий в случае фибрилляции предсердий.

Кроме того, Клопидогрел в комбинации с АСК стоит принимать пациентам с фибрилляцией предсердий, у которых есть как минимум 1 фактор риска возникновения сосудистых событий, особенно, если им противопоказано лечение антагонистами витамина К (АВК) и присутствует низкий риск возникновения кровотечений.

Противопоказания

Не стоит принимать Атрогрел в таких случаях:

• повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам препарата;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• острые кровотечения (в том числе внутричерепные кровоизлияния) и заболевания, способствующие их развитию (например, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, неспецифический язвенный колит).

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью, глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять данный препарат.

Во время лечения препаратом не следует принимать алкоголь из-за повышения риска желудочно-кишечного кровотечения.

Передозировка

В случае передозировки Атрогрелом наблюдается удлинение времени кровотечения и возможны последующие геморрагические осложнения. Показано симптоматическое лечение, антидота нет. При необходимости срочной коррекции удлиненного времени кровотечения эффекты клопидогрела можно устранить при помощи метода трансфузии тромбоцитарной массы.

Побочные эффекты

Наиболее распространенная побочная реакция от приема Атрогрела – кровотечение, которое обычно наблюдается на протяжении первого месяца лечения. Также возможны побочные эффекты со стороны:

Крови и лимфатической системы:

• лейкопения;
• тромбоцитопения;
• эозинофилия;
• нейтропения;
• приобретенная гемофилия А;
• апластическая анемия;
• тромботическая тромбоцитопеническая пурпура;
•  панцитопения;
• агранулоцитоз, тяжелая гранулоцитопения.

Почек и мочевыделительной  системы: гломерулонефрит, гематурия, повышение уровня креатинина в крови.

Иммунной системы:

• сывороточноподобный синдром, а также анафилактоидные/анафилактические реакции;
• перекрестная гиперчувствительность между тиенопиридинами (тиклопидин, прасугрель).

Психических нарушений: галлюцинации или спутанность сознания.

Нервной системы:

• внутричерепные кровотечения (порой с летальным исходом);
• парестезия;
• головная боль, головокружение;
• изменение вкусового восприятия.

Органов зрения: кровотечение в область глаза (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное).

Органов слуха: вертиго.

Сосудов:

• артериальная гипотензия;
• гематома;
• васкулит;
• тяжелое кровотечение, например, из операционной раны.

Пищеварительного тракта:

• кровотечения ЖКТ;
• диспепсия;
• диарея, абдоминальная боль;
• язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит;
• ретроперитонеальное кровоизлияние;
• рвота, тошнота, запор, метеоризм;
• желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом;
• стоматит;
• панкреатит, колит (в частности язвенный или лимфоцитарный).

Гепатобилиарной системы: печеночная недостаточность в острой форме, гепатит, аномальные результаты при исследовании функции печени.

Репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Кожи и подкожной клетчатки:

• зуд;
• подкожное кровоизлияние;
• сыпь;
• внутрикожные кровоизлияния (т. е. пурпура);
• экзема;
• буллезные дерматиты;
• синдром медикаментозной гиперчувствительности;
•  ангионевротический отек;
• крапивница;
• плоский лишай;
• эритематозные или эксфолиативные высыпания;
• медикаментозная сыпь с эозинофилией и различными системными проявлениями (DRESS-синдром).

Костно-мышечной системы: артрит, мышечно-скелетные кровоизлияния (т. е. гемартроз), артралгия, миалгия.

Кроме того, возможны общие нарушения. Например, лихорадка или кровотечение в месте пункции.

Встречаются респираторные нарушения:

• носовое кровотечение;
• интерстициальный пневмонит;
• кровотечения из дыхательных путей (кровохарканье, легочные кровотечения);
• эозинофильная пневмония;
• бронхоспазм.

Что касается лабораторных исследований, то Атрогрел может удлинять время кровотечения, снижать количество нейтрофилов и тромбоцитов.

Способ применения и дозы

1. Взрослые/пациенты пожилого возраста. Назначается по 1 таблетке (75 мг) Атрогрела 1 раз в сутки, причем от приема пищи эффективность лекарства не зависит.
2. Пациенты с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Начинают с приема однократной нагрузочной дозы Атрогрела в 300 мг, а затем продолжают его дозой 75 мг 1 раз в сутки (с АСК в дозе 75-325 мг в сутки). Не стоит превышать дозу АСК 100 мг, чтобы избежать риска кровотечений. Оптимальная продолжительность лечения четко не установлена. Согласно результатам исследований, использовать Атрогрел стоит максимум 1 год, а максимальный эффект препарат проявлял в организме спустя 3 месяца приема.
3. Пациенты с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Назначают разовый прием в сутки по 75 мг, начиная с нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК (1 раз за весь курс). Можно с использованием тромболитических препаратов либо  без них. Больным старше 75 лет можно начинать лечение без нагрузочной дозы. Комбинированную терапию стоит начинать незамедлительно после появления симптомов и продолжать минимум 4 недели. Польза комбинации клопидогрела и АСК более 4 недель пока не изучалась при этом заболевании.
4. Пациенты с фибрилляцией предсердий. Показано использовать препарат в разовой суточной дозе 75 мг. Вместе с ним следует начинать применение АСК (75-100 мг в сутки).

В случае пропуска пациентом своей дозы:

• если с момента, когда необходимо было выпить очередную дозу, прошло менее 12 часов, пациенту следует немедленно принять пропущенную дозу, а вот следующую дозу уже принимать в свое обычное время;
• если прошло свыше 12 часов, то следует принять следующую дозу в обычное время, не удваивая дозировку для компенсирования пропущенной дозы.

Особенности применения

Фармакогенетика. Распространенность аллелей CYP2C19 зависит от расовой/этнической принадлежности.  Они способны  вызывать промежуточную и сниженную метаболическую активность. Не установлены оптимальные дозировки и режим приема препарата у лиц с ослабленным метаболизмом CYP2C19.

Почечная недостаточность. Терапевтический опыт использования Атрогрела такими пациентами является ограниченным.

Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения лекарства при повреждениях печени средней тяжести и геморрагическом диатезе тоже ограничен.

Кровотечение и гематологические расстройства. По причине риска развития кровотечения и гематологических побочных реакций важно немедленно проводить развернутый анализ крови и все соответствующие тесты каждый раз при возникновении симптомов, которые могут свидетельствовать о возможном кровотечении при использовании препарата.

Атрогрел важно с осторожностью применять пациентам с риском усиления кровотечения из-за травмы, хирургического вмешательства или патологических состояний. Это касается и пациентов, которые получают лечение с АСК, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIІа или НПВП, в т.ч. ингибиторами ЦОГ-2 или СИОЗС, или препаратами, связанными с риском развития кровотечения (например, Пентоксифиллином). Стоит внимательно следить за возникновением любых симптомов кровотечения, в т. ч. скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур, хирургических вмешательств. Не рекомендуется использование препарата с пероральными антикоагулянтами, это может усилить интенсивность кровотечений.

Если запланировано хирургическое вмешательство и антитромботический эффект нежелателен на это время, то лечение Атрогрелом рекомендуется прекратить за неделю до операции. Пациенты обязаны сообщать врачам (в т. ч. стоматологам), что они принимают данный препарат перед назначением любой операции или использованием любого нового фармакологического средства. Атрогрел удлиняет время кровотечения, так что важно использовать с осторожностью пациентам, которые обладают повышенным риском кровотечения в особенности желудочно-кишечного и внутриглазного.

Во время лечения остановка кровотечения может занять куда больше времени, чем обычно, поэтому пациенты должны сообщать врачу о каждом случае необычного кровотечения. Например, по локализации либо продолжительности.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Крайне редко наблюдались случаи ТТП после использования Атрогрела, порой даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, которые сочетаются неврологическими симптомами, дисфункцией почек либо лихорадкой. ТТП – это состояние, угрожающее жизни и требующее немедленного лечения (в т. ч. плазмаферез).

Приобретенная гемофилия. Имеется информация о случаях приобретенной гемофилии после приема Атрогрела. Пациенты с таким подтвержденным диагнозом должны находиться под наблюдением врача, получая соответствующее лечение. При этом прием Атрогрела следует прервать.

Недавно перенесенный ишемический инсульт. Слишком мало данных изучено, поэтому не стоит назначать Атрогрел в первую неделю после ишемического инсульта в острой стадии.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19).  Пациенты, имеющие генетически сниженную функцию CYP2C19, демонстрировали не столь выраженный антитромбоцитарный эффект из-за меньшей концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови. Плюс у них в разы чаще возникают разнообразные сердечно-сосудистые осложнения после инфаркта миокарда, если сравнивать с больными, у которых нормально функционирует CYP2C19. Клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично под действием CYP2C19, поэтому использование лекарств, снижающих активность этого фермента, может привести к снижению концентрации активного метаболита в плазме крови. Клиническое значение такого взаимодействия не выяснено, рекомендуется не применять мощные либо умеренные ингибиторы CYP2C19.

Субстраты CYP2C8. Важно соблюдать повышенную осторожность при комбинации Атрогрела  с лекарствами, которые считаются субстратами CYP2C8.

Перекрестная реактивность между тиенопиридинами. Важно расспросить больных про  наличие в их анамнезе гиперчувствительности к тиенопиридинам (клопидогрел, тиклопидин, прасугрель). Дело в том, что поступали сообщения о перекрестной аллергии между тиенопиридинами. Их использование чревато возникновением аллергических реакций, как легкой, так и тяжелой степени.

Вспомогательные вещества. Атрогрел содержит в своем составе масло касторовое гидрогенизированное, это чревато расстройством желудка и диареей.

Дети

Безопасность и эффективность использования Атрогрела детьми доподлинно не установлены, поэтому лучше не применять.

Применение при беременности и кормлении грудью

По причине отсутствия клинических данных касательно приема Атрогрела в эти периоды прием не рекомендуется. Если все же его использование необходимо в период лактации, то вскармливание грудью нужно прекратить.

Способность влиять на скорость реакции

Атрогрел не влияет либо оказывает незначительное влияние на скорость реакции.

Лекарственное взаимодействие

Лекарственные средства, связанные с риском кровотечения. По причине потенциального аддитивного эффекта присутствует  повышенный риск развития кровотечений.

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение (в т. ч. с варфарином), не рекомендуется, подобная комбинация может усилить кровотечения. Хотя использование клопидогрела (75 мг/сутки) не изменяет фармакокинетику S-варфарина, если пациенты на протяжении длительного времени принимают варфарин. Но все же одновременный прием клопидогрела и варфарина увеличивает риск кровотечения, так как независимое влияние на гемостаз никто не отменял.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa. С повышенной осторожностью назначают Атрогрел пациентам с риском кровотечения по причине полученных травм, перенесенных операций и иных патологических состояний, при которых одновременно используют ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.

Ацетилсалициловая кислота (АСК). АСК не изменяет ингибирующего действия Атрогрела на АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, однако последний может усиливать действие АСК на агрегацию тромбоцитов. Однако, комбинированный прием 500 мг АСК дважды в сутки в течение одного дня не вызывает существенного увеличения времени кровотечения. Также есть опыт использования этих лекарств в течение одного года. Поскольку фармакодинамическое взаимодействие этих веществ может приводить к повышенному риску кровотечения, то подобное комбинированное лечение требует осторожности.

Гепарин. В исследованиях не обнаружено влияния гепарина на коагуляцию, изменений ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Однако, возможно фармакодинамическое взаимодействие этих веществ с повышением риска кровотечения, поэтому важно проявлять осторожность.

Тромболитические средства. Частота появления клинически значимого кровотечения при комбинировании этих средств и Атрогрела у пациентов с острым инфарктом миокарда подобна той, что фиксируется  при приеме тромболитических средств и гепарина вместе с АСК.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Может увеличиваться число скрытых кровотечений ЖКТ. Но не выяснено, происходит ли такое при комбинации Атрогрела со всеми НПВП или нет. Важно проявлять осторожность.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск кровотечений, поэтому при сопутствующем применении осторожность проявить будет не лишним.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Омепразол (80 мг в сутки) при использовании с клопидогрелом уменьшал концентрацию активного метаболита в крови на 45 % и 40 %. Это сопровождалось уменьшением подавления агрегации тромбоцитов на 39 % и 21 %. Так же проявляется эффект, если между приемом препаратов проходит до 2 часов. Взаимодействие эзомепразола с клопидогрелом считают аналогичным.

Менее выраженный спад концентрации метаболита в крови происходит при приеме пациентом пантопразола или лансопразола. При одновременном использовании пантопразола (80 мг 1 раз в сутки) концентрации активного метаболита Атрогрела в плазме уменьшались на 20 % и на 14 %. Это сопровождалось снижением среднего показателя подавления склеивания тромбоцитов на 15 % и 11 %. Таким образом, сочетание клопидогрела и пантопразола возможно.

При применении клопидогрела с:

• атенололом, нифедипином либо с обоими препаратами, дигоксином или теофиллином; фенобарбиталом, циметидином и эстрогенами  не выявлено клинически значимого взаимодействия;
• антацидными средствами: влияния на уровень абсорбции действующего вещества Атрогрела не выявлено;
• фенитоином и толбутамидом: карбоксильные метаболиты Атрогрела могут угнетать активность цитохрома Р450 2C9, это чревато повышением фенитоина, толбутамида в плазме крови. Однако все равно эти вещества можно безопасно сочетать с клопидогрелом;
• субстратами CYP2C8:  Атрогрел усиливает системное воздействие препаратов, подверженных метаболизму CYP2C8 (репаглинида, паклитаксела). Суточная доза репаглинида в этом случае не должна составлять свыше 4 мг.

Условия и срок хранения                       

Атрогрел хранится 2 года в условиях комнатной температуры.

Цена

60 таблеток Атрогрела с дозировкой 75 мг можно приобрести за 74-102 грн.