Атрогел: інструкція, застосування, ціна

Атрогрел – ефективний антитромботичний засіб.

Склад і форма випуску

Атрогрел випускається у формі таблеток.

Діюча речовина: клопідогрель у вигляді клопідогрелю бісульфату (в перерахунку на 100% клопідогрель) - 75 мг в 1 таблетці.

Допоміжні речовини: натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, олія рицинова гідрогенізована.  Плівкова оболонка: гідроксипропілметилцелюлоза, лактози моногідрат, титану діоксид (Е 171), триацетин, кармін (Е 120).

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою рожевого кольору.

Фармакологічні властивості

Клопідогрел вибірково впливає на зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з його рецепторами на поверхні тромбоцитів, чим блокує активацію тромбоцитів і пригнічує їх агрегацію.  Діє він і на агрегацію тромбоцитів, якщо вона викликана якимись іншими агоністами.  Зазвичай гальмування агрегації тромбоцитів спостерігається вже через 2 години після прийому разової дози ліків.  У разі повторного використання ефект посилюється, а стабільного стану пацієнт може досягти через 3-7 днів лікування (середній рівень гальмування агрегації - 40-60%).  Агрегація тромбоцитів і загальний час кровотечі повертаються до початкового рівня приблизно через 7 днів з моменту припинення прийому Атрогрелу у міру відновлення тромбоцитарних клітин.

Фармакокінетика

Після перорального прийому діюча речовина швидко всмоктується з шлунково-кишкового тракту.  Концентрація його в плазмі крові маленька і через 2 години після застосування не визначається (менше 0,025 мкг / л).  Атрогрел швидко метаболізується в печінці.  Його ключовий метаболіт (85% циркулюючої в плазмі сполуки) неактивний.  А ось активний тіольний метаболіт досить швидко і необоротно зв'язується з рецепторами тромбоцитів.  При цьому в плазмі крові він не виявляється.  Клопідогрел і головний циркулюючий метаболіт зв'язуються з білками плазми, але це оборотний процес.

Після перорального прийому 50% прийнятої дози виділяється з сечею і 46% з калом через 12 годин після застосування.  Період напіввиведення - 8 годин.

При цьому важливо враховувати, що концентрація головного метаболіту в плазмі у пацієнтів похилого віку (від 75 років) набагато перевершує концентрації у хворих молодшого віку.  Але більш високі концентрації в плазмі крові не супроводжуються ніякими змінами в агрегації тромбоцитів і часу кровотечі.

Показання

Атрогрел використовується з метою профілактики проявів атеротромбозу, якщо у хворих:

• був інфаркт міокарда (почати лікування в такому разі важливо через кілька днів, але не пізніше, ніж через 35 днів після виникнення);
• в анамнезі є захворювання периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбоз судин нижніх кінцівок);
• був ішемічний інсульт (початок лікування через тиждень, але не пізніше, ніж через 6 місяців після виникнення);
• у хворих з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), в т. ч. у пацієнтів, яким встановили стент під час проведення черезшкірної коронарної ангіопластики;
• з гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з АСК (пацієнти, які отримують стандартне медикаментозне лікування, якщо їм показана тромболітична терапія).

Також Атрогрел використовується для профілактики атеротромботичних і тромбоемболічних подій в разі фібриляції передсердь.

Крім того, Клопідогрел в комбінації з АСК варто приймати пацієнтам з фібриляцією передсердь, у яких є як мінімум 1 фактор ризику виникнення судинних подій, особливо, якщо їм протипоказано лікування антагоністами вітаміну К (АВК) і присутній низький ризик виникнення кровотеч.

Протипоказання

Не варто приймати Атрогрел в таких випадках:

• підвищена чутливість до діючої речовини або до інших компонентів препарату;
• тяжка печінкова недостатність;
• гострі кровотечі (в тому числі внутрішньочерепні крововиливи) та захворювання, що сприяють їх розвитку (наприклад, виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки в стадії загострення, неспецифічний виразковий коліт).

Препарат містить лактозу.  Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, лактазною недостатністю, глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід застосовувати даний препарат.

Під час лікування препаратом не слід приймати алкоголь через підвищення ризику шлунково-кишкової кровотечі.

Передозування

У разі передозування Атрогрелом спостерігається подовження часу кровотечі та можливі подальші геморагічні ускладнення.  Показано симптоматичне лікування, антидоту немає.  За необхідності термінової корекції подовженого часу кровотечі ефекти клопідогрелю можна усунути за допомогою методу трансфузії тромбоцитарної маси.

Побічні ефекти

Найбільш поширена побічна реакція від прийому Атрогрелу - кровотеча, яка зазвичай спостерігається протягом першого місяця лікування.  Також можливі побічні ефекти з боку:

Крові і лімфатичної системи:

• лейкопенія;
• тромбоцитопенія;
• еозинофілія;
• нейтропенія;
• набута гемофілія А;
• апластична анемія;
• тромботична тромбоцитопенічна пурпура;
• панцитопенія;
• агранулоцитоз, тяжка гранулоцитопенія.

Нирок і сечовидільної системи: гломерулонефрит, гематурія, підвищення рівня креатиніну в крові.

Імунної системи:

• сироваткоподібний синдром, а також анафілактоїдні / анафілактичні реакції;
• перехресна гіперчутливість між тієнопіридинами (тиклопідин, прасугрель).

Психічних порушень: галюцинації або сплутаність свідомості.

Нервової системи:

• внутрішньочерепні кровотечі (часом з летальним результатом);
• парестезія;
• головний біль, запаморочення;
• зміна смакового сприйняття.

Органів зору: кровотеча в область ока (кон'юнктивальна, окулярна, ретинальна).

Органів слуху: вертиго.

Судин:

• артеріальна гіпотензія;
• гематома;
• васкуліт;
• важка кровотеча, наприклад, з операційної рани.

Травного тракту:

• кровотечі шлунково-кишкового тракту;
• диспепсія;
• діарея, абдомінальний біль;
• виразка шлунка і дванадцятипалої кишки, гастрит;
• ретроперитонеальний крововилив;
• блювання, нудота, запор, метеоризм;
• шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним результатом;
• стоматит;
• панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний).

Гепатобіліарні порушення: печінкова недостатність в гострій формі, гепатит, аномальні результати при дослідженні функції печінки.

Репродуктивної системи і молочних залоз: гінекомастія.

Шкіри і підшкірної клітковини:

• свербіж;
• підшкірні крововиливи;
• висип;
• внутрішньошкірні крововиливи (тобто пурпура);
• екзема;
• бульозні дерматити;
• синдром медикаментозної гіперчутливості;
• ангіоневротичний набряк;
• кропив'янка;
• плоский лишай;
• еритематозні або ексфоліативні висипання;
• медикаментозна висипка з еозинофілією і різними системними проявами (DRESS-синдром).

Кістково-м'язової системи: артрит, м'язово-скелетні крововиливи (тобто гемартроз), артралгія, міалгія.

Крім того, можливі загальні порушення.  Наприклад, лихоманка або кровотеча в місці пункції.

Зустрічаються респіраторні порушення:

• кровотеча з носа;
• інтерстиціальний пневмоніт;
• кровотечі з дихальних шляхів (кровохаркання, легеневі кровотечі);
• еозинофільна пневмонія;
• бронхоспазм.

Що стосується лабораторних досліджень, то Атрогрел може подовжувати час кровотечі, знижувати кількість нейтрофілів і тромбоцитів.

Спосіб застосування та дози

1.  Дорослі / пацієнти похилого віку.  Призначається по 1 таблетці (75 мг) Атрогрелу 1 раз на добу, причому від прийому їжі ефективність ліків не залежить.
2. Пацієнти з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST. Починають з прийому одноразової навантажувальної дози Атрогрелу в 300 мг, а потім продовжують його дозою 75 мг 1 раз на добу (з АСК в дозі 75-325 мг на добу).  Не варто перевищувати дозу ацетилсаліцилової кислоти 100 мг, щоб уникнути ризику кровотеч.  Оптимальна тривалість лікування чітко не встановлена.  Згідно з результатами досліджень, використовувати Атрогрел потрібно максимум 1 рік, а максимальний ефект препарат виявляв в організмі через 3 місяці прийому.
3. Пацієнти з гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST. Призначають разовий прийом на добу по 75 мг, починаючи з навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК (1 раз за весь курс).  Можна з використанням тромболітичних препаратів або без них.  Хворим старше 75 років можна починати лікування без навантажувальної дози.  Комбіновану терапію варто починати негайно після появи симптомів і продовжувати принаймні 4 тижні.  Користь комбінації клопідогрелю і АСК понад 4 тижнів поки не вивчалася при цьому захворюванні.
4. Пацієнти з ФП. Показано використовувати препарат у разовій добовій дозі 75 мг.  Разом з ним слід починати застосування АСК (75-100 мг на добу).

 У разі пропуску пацієнтом своєї дози:

• якщо з моменту, коли необхідно було випити чергову дозу, пройшло менше 12 годин, пацієнтові слід негайно прийняти пропущену дозу, а ось наступну дозу вже приймати в свій звичайний час;
• якщо пройшло понад 12 годин, то слід прийняти наступну дозу в звичайний час, не подвоюючи дозування для компенсування пропущеної дози.

Особливості застосування

Фармакогенетика.  Поширеність алелей CYP2C19 залежить від расової / етнічної приналежності.  Вони здатні викликати проміжну і знижену метаболічну активність.  Не встановлені оптимальні дозування і режим прийому препарату в осіб з ослабленим метаболізмом CYP2C19.

Ниркова недостатність.  Терапевтичний досвід використання Атрогрелу такими пацієнтами є обмеженим.

Печінкова недостатність.  Терапевтичний досвід застосування ліків при пошкодженнях печінки середньої тяжкості та геморагічному діатезі теж обмежений.

Кровотеча і гематологічні розлади.  Унаслідок ризику розвитку кровотечі та гематологічних побічних реакцій важливо негайно проводити розгорнутий аналіз крові і всі відповідні тести кожного разу при виникненні симптомів, які можуть свідчити про можливі кровотечі при використанні препарату. Атрогрел важливо з обережністю застосовувати пацієнтам з ризиком посилення кровотечі через травму, хірургічне втручання або патологічний стан.  Це стосується і пацієнтів, які отримують лікування з АСК, гепарином, інгібіторами глікопротеїну IIb / IIІа або НПЗП, в т.ч.  інгібіторами ЦОГ-2 або СИОЗС, або препаратами, пов'язаними з ризиком розвитку кровотечі (наприклад, пентоксифілін).  Варто уважно стежити за виникненням будь-яких симптомів кровотечі, у т. ч. прихованої кровотечі, особливо в перші тижні лікування та / або після інвазивних кардіологічних процедур, хірургічних втручань.  Не рекомендується використання препарату з пероральними антикоагулянтами, це може посилити інтенсивність кровотеч.

Якщо заплановано хірургічне втручання і антитромботичний ефект не бажаний на цей час, то лікування Атрогрелом рекомендується припинити за тиждень до операції.  Пацієнти повинні повідомляти лікарям (в т. ч. стоматологам), що вони приймають цей препарат перед призначенням будь-якої операції або використанням будь-якого нового фармакологічного засобу.  Атрогрел подовжує час кровотечі, так що важливо використовувати з обережністю пацієнтам, які мають підвищений ризик кровотечі особливо шлунково-кишкової і внутрішньоочної.

Під час лікування зупинка кровотечі може зайняти значно більше часу, ніж зазвичай, тому пацієнти повинні повідомляти лікаря про кожний випадок незвичної кровотечі.  Наприклад, за локалізацією або тривалістю.

Тромботичних тромбоцитопенічна пурпура (ТТП).  Вкрай рідко спостерігалися випадки ТТП після використання Атрогрелу, часом навіть після його короткочасного застосування.  ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією, які поєднуються неврологічними симптомами, дисфункцією нирок або лихоманкою.  ТТП - це стан, що загрожує життю і вимагає негайного лікування (в т. ч. плазмаферез).

Набута гемофілія.  Є інформація про випадки набутої гемофілії після прийому Атрогрелу.  Пацієнти з таким підтвердженим діагнозом повинні перебувати під наглядом лікаря, отримуючи відповідне лікування.  При цьому прийом Атрогрелу слід перервати.

Нещодавно перенесений ішемічний інсульт.  Занадто мало даних вивчено, тому не варто призначати Атрогрел в перший тиждень після ішемічного інсульту в гострій стадії.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19).  Пацієнти, які мають генетично знижену функцію CYP2C19, демонстрували не настільки виражений антитромбоцитарний ефект через меншу концентрацію активного метаболіту клопідогрелю в плазмі крові. Плюс, у них в рази частіше виникають різноманітні серцево-судинні ускладнення після інфаркту міокарда, якщо порівнювати з хворими, у яких нормально функціонує CYP2C19.  Клопідогрел метаболізується до свого активного метаболіту частково під дією CYP2C19, тому використання ліків, що знижують активність цього ферменту, може призвести до зниження концентрації активного метаболіту в плазмі крові.  Клінічне значення такої взаємодії не з'ясоване, рекомендується не застосовувати потужні або помірні інгібітори CYP2C19.

Субстрати CYP2C8.  Важливо дотримуватися підвищеної обережності при комбінації Атрогрелу з ліками, які вважаються субстратами CYP2C8.

Перехресна реактивність між тієнопіридини.  Важливо розпитати хворих про наявність у їх анамнезі гіперчутливості до тієнопіридинів (клопідогрель, тиклопідин, прасугрель).  Справа в тому, що надходили повідомлення про перехресну алергію між тієнопіридинами.  Їх використання може призвести до виникнення алергічних реакцій, як легкого, так і важкого ступеня.

Допоміжні речовини:  Атрогрел містить в своєму складі олію рицинову гідрогенізовану, це загрожує розладом шлунка і діареєю.

Діти

Безпека і ефективність використання Атрогрелу дітьми достеменно не встановлені, тому краще не застосовувати.

Застосування при вагітності та годуванні груддю

Через відсутність клінічних даних щодо прийому Атрогрелу в ці періоди прийом не рекомендується.  Якщо все ж його використання необхідне в період лактації, то годування грудьми потрібно припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції

Атрогрел не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції.

Взаємодія з лікарськими засобами

Лікарські засоби, пов'язані з ризиком кровотечі.  Унаслідок потенційного адитивного ефекту є підвищений ризик розвитку кровотеч.

Пероральні антикоагулянти.  Одночасне застосування (в т. ч. з варфарином), не рекомендується, подібна комбінація може посилити кровотечі.  Хоча використання клопідогрелю (75 мг / добу) не змінює фармакокінетику S-варфарину, якщо пацієнти протягом тривалого часу приймають варфарин.  Але все ж одночасний прийом клопідогрелю з варфарином збільшує ризик кровотечі, оскільки незалежний вплив на гемостаз ніхто не відміняв.

Інгібітори глікопротеїну IIb / IIIa.  З підвищеною обережністю призначають Атрогрел пацієнтам з ризиком кровотечі через отримані травми, перенесеними операціями та іншими патологічними станами, при яких одночасно використовують інгібітори глікопротеїну IIb / IIIa.

Ацетилсаліцилова кислота (АСК).  АСК не змінює інгібуючої дії Атрогрелу на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, однак, остання може посилювати дію АСК на агрегацію тромбоцитів.  Однак, комбінований прийом 500 мг АСК двічі на добу протягом одного дня не викликає істотного збільшення часу кровотечі.  Також є досвід використання цих ліків протягом одного року.  Оскільки фармакодинамічна взаємодія цих речовин може призводити до підвищеного ризику кровотечі, то подібне комбіноване лікування вимагає обережності.

Гепарин.  У дослідженнях не виявлено впливу гепарину на коагуляцію, змін інгібуючої дії клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів.  Однак можлива фармакодинамічна взаємодія цих речовин з підвищенням ризику кровотечі, тому важливо проявляти обережність.

Тромболітичні засоби.  Частота появи клінічно значущої кровотечі при комбінуванні цих засобів і Атрогрелу у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда подібна до тієї, що фіксується при прийомі тромболітичних засобів та гепарину разом з АСК.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП).  Може збільшуватися число прихованих кровотеч шлунково-кишкового тракту.  Але не з'ясовано, чи відбувається таке при комбінації Атрогрелу з усіма НПЗП, чи ні.  Важливо проявляти обережність.

Селективні інгібітори зворотнього захоплення серотоніну (СІЗЗС) . Впливають на активацію тромбоцитів і підвищують ризик кровотеч, тому при супутньому застосуванні обережність проявити буде не зайвим.

Інгібітори протонної помпи (ІПП).  Омепразол (80 мг на добу) при використанні з клопідогрелем зменшував концентрацію активного метаболіту в крові на 45% і 40%.  Це супроводжувалося зменшенням придушення агрегації тромбоцитів на 39% і 21%.  Так само проявляється ефект, якщо між прийомом препаратів проходить до 2 годин.  Взаємодія езомепразолу з клопідогрелем вважають аналогічним.

Менш виражений спад концентрації метаболіту в крові відбувається при прийомі пацієнтом пантопразолу або лансопразолу.  При одночасному використанні пантопразолу (80 мг 1 раз на добу) концентрації активного метаболіту Атрогрелу в плазмі зменшувалися на 20% і на 14%.  Це супроводжувалося зниженням середнього показника придушення склеювання тромбоцитів на 15% і 11%.  Таким чином, поєднання клопідогрелю і пантопразолу можливе.

При застосуванні клопідогрелю з:

• атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами, дигоксином або теофіліном; фенобарбіталом, циметидином та естрогенами не виявлено клінічно значущої взаємодії;
• антацидними засобами: впливу на рівень абсорбції діючої речовини Атрогрелу не виявлено;
• фенітоїном і толбутамідом: карбоксильні метаболіти Атрогрелу можуть пригнічувати активність цитохрому Р450 2C9, це загрожує підвищенням фенітоїну, толбутаміду в плазмі крові. Однак, все одно ці речовини можна безпечно поєднувати з клопідогрелем;
• субстратами CYP2C8: Атрогрел підсилює системний вплив препаратів, схильних до метаболізму CYP2C8 (репаглініду, паклітакселу). Добова доза репаглініду в цьому випадку не повинна складати понад 4 мг.

Умови та термін зберігання

Атрогрел зберігається 2 роки в умовах кімнатної температури.

Ціна

60 таблеток Атрогрела з дозуванням 75 мг можна придбати за 74-102 грн.