Гепацеф : інструкція, застосування, ціна

Гепацеф – протимікробний фармакологічний засіб для системного застосування.

Склад і форма випуску

Гепацеф випускається у вигляді порошку для розчину для ін'єкцій.

Діюча речовина: цефоперазон; 1 флакон містить цефоперазону натрієвої солі у перерахунку на цефоперазон 1,0 г.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок білого або білого з жовтуватим відтінком кольору, гігроскопічний.

Фармакологічні властивості

Гепацеф має бактерицидний ефект, що заснований на уповільненні синтезу клітинної стінки бактерії.

Цей фармакологічний засіб активний in vitro щодо багатьох клінічно значущих мікроорганізмів і проявляє резистентність до дії великої кількості бета-лактамаз.

До Гепацефу чутливі такі мікроорганізми:

1. Грампозитивні: Streptococcus pneumoniae (відомі під назвою Diplococcus pneumoniae), Staphylococcus aureus (штами, що продукують/не продукують пеніциліназу), Streptococcus faecalis (ентерокок), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (бета-гемолітичні стрептококи групи B), бета-гемолітичні стрептококи, Streptococcus pyogenes (бета-гемолітичні стрептококи групи А).
2. Грамнегативні: Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica, Escheriachia coli, рід Providencіа, Neisseria meningitidis, рід Citrobacter,, Neisseria gonorrhoeae (штами, що продукують/не продукують бета-лактамази), рід Serratia (у т. ч. S. Marcescens), рід Enterobacter, рід Salmonella і Shigella, Morganella morganii (раніше відомі під назвою Proteus morganii), Pseudomonas aeruginosa та інші Pseudomonas, Haemophilus influenzae, Acinetobacter calcoaceticus, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri (раніше відомі під назвою Proteus rettgeri), Proteus mirabilis, рід Klebsiella.
3. Анаеробні: грампозитивні/грамнегативні коки (у т. ч. Velionella, рід Peptostreptoccus і Peptococcus), грампозитивні палички (у т. ч. рід Lactobacillus, Eubacterium, Clostridium), грамнегативні палички (включаючи представників роду Bacteroides і штами Bacteroides fragilis, рід Fusobacterium).

Фармакокінетика

Після разового введення Гепацефу у крові, сечі та жовчі досягаються високі рівні препарату. У таблиці 1 зведені концентрації цього фармакологічного засобу у плазмі крові здорових дорослих добровольців. Показники були зафіксовані після одноразового внутрішньом'язового введення 1/2 г Гепацефу або після 15-хвилинного внутрішньовенного введення від 1 до 4 г розчину. На концентрацію цефоперазону у сироватці крові пробенецид не впливає.

Таблиця 1. Середня концентрація цефоперазону у крові (мкг/мл)

Спосіб введення	Доза  (г)	0*	30 хвилин	1 година	2 години	4 години	8 годин	12 годин
внутрішньом'язово	2	40**	69	93	97	58	14	4
внутрішньом'язово	1	32**	52	65	57	33	7	1
внутрішньовенно	4	506	325	251	161	71	19	6
внутрішньовенно	3	340	210	142	89	41	9	2
внутрішньовенно	2	252	153	114	70	32	8	2
внутрішньовенно	1	153	114	73	38	16	4	0,5

* – час після введення Гепацефу (відразу після закінчення інфузії);

 ** – показники через 15 хвилин після введення.

Період напіввиведення Гепацефу з крові – приблизно 2 години та не залежить від способу введення.

Цей препарат досягає терапевтичних концентрацій у всіх тканинах та рідинах організму, включаючи цереброспінальну й асцитичну рідини під час менінгіту, стінки жовчного міхура, жовч, сечу, легені та мокроту, слизову оболонку синусів і піднебінні мигдалини, сечовід, нирки, передсердя, насінники, простату, фаллопієві труби та матку, кістки, амніотичну рідину та пуповинну кров.

Виводиться Гепацеф із сечею та жовчю. У жовчі концентрація досягає надзвичайно високих рівнів після введення приблизно через 1-3 години, перевищуючи у 100 разів концентрації в плазмі крові.

У пацієнтів із відсутністю обструкції жовчних проток були зафіксовані наступні концентрації у жовчі після введення 2 грам Гепацефу:

• через 30 хвилин – від 66 мкг/мл;
• через 3 години – до 6000 мкг/мл.

У сечі підвищення концентрації цефоперазону у разі застосування пацієнтам із нормальною функцією нирок після введення різними методами та дозуванням через 12 годин досягає приблизно 20-30%. Після внутрішньовенного введення 2 г Гепацефу через 15 хвилин у сечі була отримана концентрація цефоперазону, яка перевищила 2200 мкг/мл. У той час як після внутрішньом'язового застосування 2 г цього препарату, max концентрація в сечі – близько 1000 мкг/мл.

У здорових добровольців повторне введення цього препарату не викликає кумуляції.

Хворі, що мають порушення функції печінки. У цієї групи пацієнтів період напіввиведення цефоперазону з плазми крові збільшується, також зростає і виділення з сечею. Гепацеф здатний кумулюватися у плазмі крові хворих з печінковою/нирковою недостатністю.

Пацієнти, що мають порушення функції нирок. Площа під фармакокінетичною кривою, максимальна концентрація Гепацефу у крові та період напіввиведення із плазми крові у цієї групи хворих не відрізняються від аналогічних показників у здорових добровольців.

Показання до застосування

Гепацеф застосовується для терапії інфекцій, що спричинені чутливими до цього препарату мікроорганізмами:

• верхніх/нижніх відділів сечовивідних шляхів;
• верхніх/нижніх дихальних шляхів;
• м'яких тканин/шкіри;
• суглобів/кісток;
• інтраабдомінальних (включаючи холангіт, холецистит, перитоніт);
• менінгіту;
• запальних захворювань тазових органів (включаючи гонорею, ендометрит, інфекції статевих шляхів);
• септицемії.

Також цей препарат використовується для профілактики ускладнень у разі серцево-судинних, гінекологічних, ортопедичних та абдомінальних операцій.

Протипоказання

Протипоказанням до застосування Гепацефу є підвищена чутливість до компонентів препарату – цефоперазону й антибіотиків цефалоспоринового ряду.

Передозування

Даних щодо гострої токсичності цефоперазону недостатньо. Очікуваною реакцією передозування Гепацефом є посилення побічних ефектів, характерних для цього фармакологічного засобу. У спинномозковій рідині високі рівні бета-лактамних антибіотиків можуть призвести до неврологічних ефектів та судом. У разі передозування препарату хворим, що мають порушення функції нирок, рекомендується проведення гемодіалізу, який прискорить виведення Гепацефу, оскільки за допомогою цієї процедури цефоперазон швидше виводиться з організму.

Побічні ефекти

Частота побічних ефектів визначена відповідно до класифікації CIOMS III (Ради міжнародних науково-медичних організацій): не можна встановити за наявними даними – невідома; <1/10 000 – дуже рідко; від ≥ 1/10 000 до <1/1000 – рідко; від ≥ 1/1000 до <1/100 – нечасто; від ≥ 1/100 до <1/10 – часто; ≥ 1/10 – дуже часто.

Під час терапії цефоперазоном можуть розвинутися побічні реакції з боку:

• імунної системи – підвищена чутливість, анафілактоїдні реакції (у т. ч. шок), анафілактичний шок або анафілактична реакція (частота невідома);
• крові та лімфатичної системи – зниження рівня гематокриту/гемоглобіну (дуже часто); еозинофілія, тромбоцитопенія, позитивна пряма антиглобулінова проба Кумбса, нейтропенія (часто); коагулопатія, гіпопротромбінемія (частота невідома);
• судинної системи – флебіт у місці приєднання катетера (часто); крововилив (рідко);
• шлунково-кишкового тракту – діарея (часто); блювання (нечасто), псевдомембранозний коліт (частота невідома);
• підшкірної клітковини та шкіри – макулопапульозний висип, кропив'янка, свербіж (часто); ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (частота невідома);
• гепатобіліарної системи – жовтяниця, підвищення рівня лужної фосфатази плазми, а також збільшення рівнів АСТ, АЛТ (часто).

До загальних порушень та реакцій у місці введення належать лихоманка та біль у місці введення (нечасто).

Особливості застосування

Гіперчутливість. У хворих, що приймали фармакологічні засоби на основі цефалоспорину (у т. ч. цефоперазон) або бета-лактамні препарати, зафіксовані серйозні анафілактичні реакції, включаючи летальний випадок. Ці реакції здебільшого розвивалися у хворих із підвищеною чутливістю до декількох алергенів у анамнезі.

До початку терапії Гепацефом рекомендується ознайомитися з анамнезом для з'ясування, чи не було у хворого раніше алергічних реакцій на пеніциліни, цефалоспорини або інші фармакологічні засоби. Тому пацієнтам із чутливістю до пеніциліну, а також хворим, у яких раніше спостерігалися небажані реакції, включаючи будь-які форми алергії на фармакологічні засоби, рекомендується з обережністю призначати для терапії цефоперазон.

У разі розвитку будь-якої алергічної реакції треба скасувати використання Гепацефу та призначити симптоматичне лікування. У разі серйозних анафілактичних реакцій рекомендується негайне введення адреналіну, за потреби необхідно підтримувати прохідність дихальних шляхів (у т. ч. інтубацією), а також застосувати внутрішньовенні кортикостероїди та кисень.

Надходили дані про шкірні реакції тяжкого ступеня, що в окремих випадках призводили до летального випадку – це ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. У разі виникнення шкірної реакції тяжкого ступеня рекомендується припинити терапію Гепацефом та пройти відповідне лікування.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Значною мірою цефоперазон виводиться з жовчю. У хворих з обструкцією жовчних шляхів або захворюваннями печінки збільшується ниркова екскреція цефоперазону із сечею та період напіввиведення препарату з крові. Терапевтичні концентрації цефоперазону у жовчі досягаються навіть у разі тяжких порушень печінки, а період напіввиведення збільшується у 2-4 рази.

Загальні застереження. Надходили дані, що під час застосування Гепацефу спостерігалися важкі крововиливи, у тому числі з летальним випадком. Пацієнти, які тривалий період перебувають на внутрішньовенному (парентеральному) харчуванні, а також хворі з мальабсорбцією та обмеженим харчуванням входять у групу ризику. За цими пацієнтами потрібно спостерігати на предмет появи симптомів гіпопротромбінемії, тромбоцитопенії та можливої кровотечі. У разі тривалої кровотечі, якщо не встановлені інші причини, треба припинити використання Гепацефу.

Під час тривалої терапії цефоперазоном, як і іншими антибіотиками, може посилитися зростання резистентної мікрофлори, тому за пацієнтами потрібне спостереження. Також у разі тривалого лікування цим фармакологічним засобом, як і під час використання інших потужних системних препаратів, треба проводити періодичне обстеження для виявлення функціональних порушень систем організму, включаючи систему кровотворення, печінку та нирки. Особливо це стосується новонароджених, включаючи недоношених немовлят.

Під час застосування будь-яких антибактеріальних фармакологічних засобів, у тому числі цефоперазону, зафіксовані випадки діареї на тлі Clostridium difficile [Clostridium difficile associated diarrhea] (CDAD), за ступенем тяжкості, що варіювалися від легкої діареї до летального коліту. Терапія антибактеріальними фармакологічними засобами призводить до порушення нормальної мікрофлори товстого кишківника, що посилює ріст C. difficile.

Штами C. difficile синтезують токсини A та B, що сприяє розвитку CDAD. Ці штами із гіперпродукуванням токсинів викликають підвищену захворюваність, у тому числі смертність, оскільки інфекції, викликані C. Difficile, можуть не відповідати на терапію антимікробними фармакологічними засобами та сприяти колектоміі. У пацієнтів, у яких спостерігалася діарея після терапії антибіотиками, треба підозрювати розвиток CDAD. Тому рекомендується ретельне вивчення анамнезу, оскільки відомо, що CDAD після застосування цих препаратів може розвинутися через 2 місяці та більше.

Пацієнтам, що дотримуються дієти із малим вмістом натрію, треба враховувати, що у Гепацефі вміст натрію становить 34 мг.

Спосіб застосування та дози

Гепацеф призначений для ін'єкцій.

Дорослі пацієнти. Добова рекомендована доза для дорослих пацієнтів – 2-4 г, рівномірно розподілена доза вводиться кожні 12 годин. В особливо тяжких випадках добова доза збільшується до 8 г, вона також вводиться рівними дозами кожні 12 годин. Під час введення цього фармакологічного засобу з дозуванням 12-16 г/добу за 3 прийоми з інтервалом введення 8 годин ніяких ускладнень не спостерігалося. Терапію Гепацефом можна починати до дослідження чутливості мікроорганізмів.

У разі неускладненого гонококового уретриту добова доза – 500 мг внутрішньом'язово (вводиться одноразово). Внутрішньом'язово препарат вводиться глибоко у передню поверхню стегна або великий сідничний м'яз.

Комбінована терапія. Завдяки широкому спектру дії, Гепацеф застосовують для монотерапії багатьох інфекцій. Однак за потреби цей препарат застосовується також у комбінованій терапії з іншими антибіотиками. Одночасне застосування з аміноглікозидами потребує контролю функції нирок і врахування усіх рекомендацій щодо використання антибіотиків.

Хворі, які мають порушення функції печінки. У випадках важких захворювань печінки, закупорювання жовчних проток та супутнього ураження нирок потрібне коригування дози. Якщо концентрація цефоперазону у крові не контролюється, то рекомендована добова доза – не вище як 2 г.

Хворі, які мають порушення функції нирок. Для цієї групи хворих застосовується звичайна добова доза (2-4 г) без корекції, оскільки нирки не є основним шляхом виведення цефоперазону. Для хворих, у яких сироватковий рівень креатиніну понад 3,5 мг/100 мл або швидкість клубочкової фільтрації менш як 18 мл/хв, максимальна доза – 4 г/добу.

Під час гемодіалізу період напіввиведення цефоперазону з крові незначно знижується. Тому вводити Гепацеф рекомендується після процедури гемодіалізу.

Хворі, які мають порушення функції печінки та супутні ураження функції нирок. У цієї групи пацієнтів треба контролювати рівень цефоперазону у крові та за потреби скоригувати дозування. У разі якщо рівень Гепацефу у крові не контролюється, то застосовується добова доза не більш як 2 г.

Пацієнти дитячого віку. Для терапії дітей цей препарат застосовується у дозуванні 50-200 мг/кг маси тіла на добу. Доза ділиться на 2 прийоми та вводиться з інтервалом 8-12 годин, max добова доза – не вище 12 грамів.

Для терапії дітей, які мають важкі інфекції, у тому числі бактеріальний менінгіт, застосовувалася добова доза до 300 мг/кг, під час цього жодного ускладнення не спостерігалося.

Новонародженим дітям, яким менше як 8 днів, Гепацеф вводиться кожні 12 годин.

Внутрішньовенне застосування. Під час переривчастої внутрішньовенної інфузії 1 флакон (1 г) Гепацефу розчиняється у сумісному стерильному розчині (20-100 мл) та вводиться від 15 хвилин до 1 години. У разі застосування стерильної води у флакон із фармакологічним засобом додається не більш як 20 мл.

За необхідності безперервної внутрішньовенної інфузії рекомендується 1 г Гепацефу відновити у 5 мл бактеріостатичної води або 5 мл стерильної води для ін'єкцій, отриманий розчин додати до розчинника для внутрішньовенного введення.

Під час безпосередньо внутрішньовенної ін'єкції max разова доза Гепацефу – 2 г для дорослих і 50 мг/кг маси тіла для дітей. Препарат розчиняється у розчиннику до концентрації 100 мг/мл та повільно вводиться протягом 3-5 хвилин.

Гепацеф (1 г або 2 г) вводиться внутрішньовенно за 30-90 хв до початку операції для профілактики післяопераційних ускладнень. Введення дози проводиться кожні 12 годин, але найчастіше не більш як добу. У разі операцій, коли інфікування може призвести до тяжких ускладнень, включаючи операції із протезування суглобів або на відкритому серці, а також із підвищеним ризиком інфікування (операції у колоректальній зоні), застосовувати Гепацеф після операцій можна протягом 72 годин.

Внутрішньовенне введення. До введення Гепацеф розчиняється будь-яким сумісним розчинником (min 2,8 мл/г цефоперазону), для відновлення рекомендується застосовувати на 1 г препарату 5 мл розчинника.

Для відновлення цефоперазону краще застосовувати наступні розчини:

• стерильна вода для ін'єкцій;
• Нормосол-R;
• 5% або 10% глюкоза для ін'єкцій;
• 0,9% натрію хлорид для ін'єкцій;
• 0,9% натрію хлорид та 5% глюкоза;
• 5% глюкоза та Нормосол-M;
• 0,2% натрію хлорид та 5% глюкоза.

Після відновлення розчин розводиться стандартними розчинниками для внутрішньовенного введення, серед яких:

• 0,2% натрію хлорид та 5% глюкоза;
• розчин Рінгера лактатний для ін'єкцій;
• 5%/10% глюкоза для ін'єкцій;
• Нормосол-R;
• 5% глюкоза та Нормосол-M;
• розчин Рінгера лактатний і 5% глюкоза;
• 0,9% натрію хлорид для ін'єкцій;
• 0,9% натрію хлорид та 5% глюкоза.

Внутрішньом'язове введення. Для приготування розчину для внутрішньом'язового введення використовується бактеріостатична або стерильна вода для ін'єкцій. Для введення Гепацефу концентрацією від 250 мг/мл та вище рекомендується застосування розчину лідокаїну, що готується з 2% розчину лідокаїну гідрохлориду та стерильної води (відповідає концентрації 0,5% розчину лідокаїну).

Розчин готується у 2 етапи:

1. Додається потрібна кількість стерильної води, флакон збовтується до повного розчинення Гепацефу.
2. Потім вводиться 2% розчин лідокаїну у потрібній кількості, отриманий розчин ретельно змішується.

	I етап, об’єм стерильної води, мл	II етап, об’єм 2 % лідокаїну, мл	Об’єм, що витягається*, мл	Кінцева концентрація цефоперазону, мг/мл
Флакон 1 г	1,8	0,6	3	333
	2,6	0,9	4	250

* – надлишок дозволяє відібрати та ввести потрібні обсяги.

Внутрішньом'язова ін'єкція проводиться глибоко у передню поверхню стегна або великий сідничний м'яз.

Зберігання розчинів. Фізична та хімічна стабільність розчину цефоперазону, приготованого із використанням парентеральних розчинників і приблизною концентрацією, за умови рекомендованого терміну зберігання та температурного режиму, забезпечує стійкість розчину цефоперазону. Невикористаний розчин після зазначеного терміну зберігання треба знищити.

Протягом 24 годин за температури від +15^оС до +25^оС допускається зберігання розчинів цефоперазону у наведених нижче розчинниках з приблизними концентраціями цефоперазону:

• 5% глюкоза – 2 мг до 50 мг/мл;
• 0,9% натрію хлорид та 5% глюкоза – 2 мг до 50 мг/мл;
• бактеріостатична вода – 300 мг/мл;
• розчин Рінгера лактатний – 2 мг/мл;
• 0,5% лідокаїну гідрохлорид – 300 мг/мл;
• 0,9% натрію хлорид – 2 мг до 300 мг/мл;
• розчин Рінгера лактатний і 5% глюкоза – 2 мг до 50 мг/мл;
• 0,2% натрію хлорид та 5% глюкоза – 2 мг до 50 мг/мл;
• 5% глюкоза та Нормосол-M – 2 мг до 50 мг/мл;
• Нормосол-R – 2 мг до 50 мг/мл;
• стерильна вода – 300 мг/мл;
• 10% глюкоза – 2 мг до 50 мг/мл.

Зберігати відновлений розчин Гепацефу рекомендується у гнучкій пластмасовій/скляній ємності для парентеральних розчинів або пластмасовому/скляному шприці.

За температури від +2^оС до +8^оС у холодильнику протягом 5 діб можна зберігати у пластмасових/скляних шприцах, у гнучкій пластмасовій/скляній ємності у нижчеперелічених розчинниках (приблизні концентрації препарату в дужках): Нормосол-R (2 мг до 50 мг/мл); Нормосол-M і 5% глюкоза (2 мг до 50 мг/мл); розчин Рінгера лактатний (2 мг/мл); бактеріостатична вода (300 мг/мл); 0,5% лідокаїну гідрохлорид (300 мг/мл); 5% глюкоза та 0,9% натрію хлорид (2 мг до 50 мг/мл); 0,9% натрію хлорид (2 мг до 300 мг/мл); 5% глюкоза для ін'єкцій (2 мг до 50 мг/мл); 5% глюкоза та 0,2% натрію хлорид (2 мг до 50 мг/мл).

Розчини цефоперазону за температури від -20^оС до -10^оС (у морозильній камері) рекомендується зберігати до 3-х тижнів у наведених нижче розчинниках: 0,2% натрію хлорид та 5% глюкоза (2 мг/мл); 0,9% натрію хлорид та 5% глюкоза (2 мг/мл); 5% глюкоза (50 мг/мл).

А протягом 5-ти тижнів – стерильна вода (300 мг/мл), 0,9% натрію хлорид (300 мг/мл). Відновлені розчини зберігаються у гнучких пластмасових ємностях або пластмасових шприцах.

Перед застосуванням розморожувати препарат треба за кімнатної температури, розчин не можна вдруге заморожувати, невикористаний препарат підлягає знищенню.

З мікробіологічної точки зору Гепацеф рекомендується застосувати негайно. У разі невикористання препарату повністю, рекомендується його зберігати не більше 24 годин при дотриманні всіх умов (+2-8^оС), якщо тільки розведення або відновлення не відбулося у перевірених і контрольованих асептичних умовах.

Діти

Гепацеф застосовується дітям з самого народження. Повномасштабні дослідження за участю дітей, включаючи новонароджених і недоношених немовлят, не проводилися. На підставі цього перед застосуванням цефоперазону рекомендується ретельно проаналізувати потенційну користь і можливі ризики для дитини.

У новонароджених із ядерною жовтяницею цей фармакологічний засіб не витісняє білірубін із місць його зв'язування із білками крові.

Застосування під час вагітності та годування груддю

Під час досліджень щодо впливу Гепацефу на репродуктивну функцію, що проводилися на тваринах у дозуванні, яке перевищує людську дозу у 10 разів, не спостерігалися тератогенний вплив і погіршення фертильності. Водночас контрольованих досліджень прийому цього препарату вагітними жінками не проводили. Оскільки дослідження на тваринах не завжди відповідають реакції людини, застосовувати Гепацеф рекомендується вагітним жінкам тільки у разі медичних показань.

Невелика кількість Гепацефу проникає у грудне молоко. Тому цей фармакологічний засіб рекомендується з обережністю застосовувати у період лактації.

Здатність впливати на швидкість реакції

Відповідно до досвіду клінічного застосування Гепацефу, малоймовірний вплив цефоперазону на швидкість реакції під час керування автотранспортом або іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Надходили дані, що алкоголь під час терапії Гепацефом і навіть протягом 5 діб після її закінчення викликає дисульфірамоподібну реакцію, що характеризується тахікардією, головним болем, підвищеною пітливістю та припливами. Такі ж симптоми з'являлися і після застосування інших цефалоспоринів. Тому пацієнтів треба застерегти від вживання алкоголю на період терапії Гепацефом. Хворим, що потребують парентерального або перорального годування, забороняється вживати розчини, що містять етанол.

Вплив на показники лабораторних досліджень. Проведення тестів із розчинами Фелінга або Бенедикта можуть показати псевдопозитивну реакцію сечі на глюкозу.

Несумісність. Не рекомендується змішувати розчини аміноглікозидів із Гепацефом, оскільки між ними є фізична несумісність. У разі проведення комбінованої терапії цими фармакологічними засобами, рекомендується чергувати внутрішньовенні інфузії під час застосування окремої вторинної системи та промивання первинної системи для внутрішньовенного введення розчином між інфузіями. Гепацеф треба вводити перед введенням аміноглікозидів.

Умови та термін зберігання

Гепацеф зберігається за температури +2-8^оС протягом 2-х років.

Ціна

10 флаконів Гепацефу порошку для розчину для ін'єкцій дозуванням 1 г можна купити за ціною від 711,5 грн до 877,5 грн.