Клімонорм : інструкція, застосування, ціна

Клімонорм – гормональний препарат (на основі естрадіолу валерату та левоноргестрелу), який застосовується у рамках замісного гормонального лікування для усунення проявів клімаксу, що суттєво погіршують якість життя жінки. Не призначається у терапії пацієнток віком понад 65 років. Протипоказаний при низці захворювань і патологічних станів. 

Склад

Діючі речовини: естрадіолу валерат, левоноргестрел.

В одній таблетці із жовтою оболонкою міститься 2 мг естрадіолу валерату. В одній таблетці з коричневою – 2 мг естрадіолу валерату, а також 0,15 мг левоноргестрелу.

Допоміжні речовини: лактоза, картопляний крохмаль, магнію стеарат, цукроза (сахароза), макрогол 35000, магнію карбонат легкий, Е 171 (титану діоксид), Е 172 (заліза оксид жовтий), віск карнаубський, моногідрат, желатин, тальк, розчин глюкози, повідон 25, кальцію карбонат, Е 172 (заліза оксид червоний), Е 172 (заліза оксид бурий).

Форма випуску та основні фізичні і хімічні властивості

Клімонорм випускається у формі блискучих, круглих, жовтих/коричневих таблеток, укритих оболонкою (21 таблетка в одному блістері в комбі-упакуванні, виготовленому з картону). 

Фармакотерапевтична група

Клімонорм належить до групи комбінованих лікарських засобів, до складу яких входять гестагени та естрогени (жіночі статеві гормони).

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Один із фармацевтичних інгредієнтів препарату – 17ß-естрадіолу валерат (синтетичного походження), потрапивши в організм, розщеплюється до 17ß-естрадіолу. Біологічні та хімічні властивості останнього є ідентичними природному естрадіолу, що дозволяє йому заміщати гормони, які припиняють продукуватися у необхідній кількості жіночим організмом у період клімактеричних змін. Своєю чергою, це дозволяє полегшити перебіг менопаузи, звівши до мінімуму прояви згасання репродуктивної функції жінки.  

Поєднання естрадіолу валерату з левоноргестрелом є циклічним, завдяки чому блокується проліферація клітин ендометрію, яку стимулює естроген. У жінок, які проходять монотерапію естрогенами, може надміру розростатися ендометрій і, як наслідок, з'являтися у надлишковій кількості новоутворення атипової будови, що створює передумови для розвитку раку внутрішньої слизової оболонки тіла матки. При терапії Клімонормом такий ризик є нижчим.     

Результати, отримані у ході клінічних досліджень

Зменшення проявів нестачі естрогенів та кровотеч у клімактеричному періоді. Покращення спостерігалося вже у перші тижні терапії Клімонормом. У перший рік у 84,4% менструальних циклів виникали "кровотечі відміни", які тривали у середньому по п'ять діб.

У перші три місяці у 12,9% пацієнток прийом препарату супроводжувався матковими "проривними" кровотечами і/або кров'янистими виділеннями з піхви. У 7,9% цей симптом виникав упродовж 10-12 місяців від початку прийому таблеток.

У перший рік терапії у 6,4% циклічних змін спостерігалася аменорея (у пацієнток не було кровотеч взагалі або були лише незначні мажучі кров'янисті виділення).

Фармакокінетика естрадіолу валерату.

Абсорбція діючої речовини. Після прийому внутрішньо на 100% всмоктується із ШКТ.

Розподіл. Піку своєї концентрації у плазмі крові естрадіолу валерат, частково зв'язуючись із протеїнами сироватки крові, досягає через третину, максимум півдоби (за умови прийому внутрішньо у дозуванні 4 мг (двох жовтих таблеток) у першій фазі терапії Клімонормом). При прийомі діючої речовини у дозі 8 мг пік її концентрації становить від 40 до 52 пг/мл. Половину своєї фармацевтичної активності втрачає приблизно через одну годину після прийому. 

Біотрансформація. Спершу естрадіол, при прийомі внутрішньо, проходить через печінку, де на 90% зазнає хімічних перетворень (частково біотрансформація діючої речовини препарату відбувається в інших тканинах організму), у результаті чого утворюються метаболіти - естрон, естріол та естрону сульфат, а також вільні або етильовані катехолестрогени.

Виведення діючої речовини з організму. Естрадіол і його метаболіти виводяться переважно нирками у вигляді кон'югатів із двома кислотами (глюкуроновою та сірчаною) впродовж двох діб (48 годин). Частина естрадіолу виводиться з екскрементами і незначний його відсоток – не змінюючи свого первинного вигляду.

Фармакокінетика левоноргестрелу.

Абсорбція діючої речовини. Після прийому внутрішньо швидко і на 100% всмоктується із ШКТ.

Розподіл. Піку своєї концентрації у сироватці крові (на рівні майже 6 нг/мл) левоноргестрел, на 93%, максимум 95% зв'язуючись із альбуміном і глобуліном (білком, що зв'язує гормони, які продукуються статевими залозами), досягає через годину, максимум дві (за умови прийому внутрішньо у дозуванні 0,3 мг (двох коричневих таблеток) у другій фазі терапії цим препаратом). Половину своєї фармацевтичної активності діюча речовина Клімонорму втрачає через дві години у фазі розподілу та через 10, максимум 24 – у фазі її виведення з організму.

Біотрансформація. Чи відбувається перше проходження левоноргестрелу через печінку – інформація на цю тему відсутня.

Виведення діючої речовини з організму. Відновлені і/або гідроксильовані метаболіти левоноргестрелу, кон'юговані із глюкуроновою, а також сірчаною кислотою в однакових кількостях виводяться нирками та з екскрементами. Показник загального коефіцієнту очищення - 106 мл/год/кг.

Якщо молочні залози пацієнтки продукують молоко (тобто жінка перебуває у лактаційному періоді), при прийомі Клімонорму у нього може проникати незначний відсоток вказаного фармацевтичного інгредієнту.

Показання

Клімонорм застосовується як замісне гормональне лікування у пацієнток віком до 65-ти років у період клімаксу, в яких є виражені прояви нестачі естрогену.   

Протипоказання

• Злоякісна пухлина молочної залози (тепер або в анамнезі/підозра на неї);
• інші злоякісні естрогензалежні пухлини (зокрема рак внутрішньої слизової оболонки тіла матки) або підозра на них;
• гіперплазія ендометрію (за відсутності належної терапії захворювання);
• артеріальна тромбоемболія (стенокардія, інфаркт міокарда тощо) – наявна або нещодавно перенесена;
• високий ризик венозного/артеріального тромбозу;
• патології печінки (гострі або при загостренні хронічних форм), наявні тепер або в анамнезі;
• підвищена чутливість до однієї із діючих або допоміжних речовин препарату;
• важка гіпертригліцеридемія, що підвищує ризик розвитку ІХС (ішемічної хвороби серця);
• вагінальна кровотеча, причину якої з'ясувати на момент призначення препарату не вдалося;
• венозні тромбоемболічні порушення, такі як тромбоемболія легеневої артерії або тромбоз глибоких вен – наявні тепер або перенесені у минулому;
• підтверджена тромбофілія (зокрема нестача білка C, S чи антитромбіну (більше інформації на цю тему – у розділі "Особливості застосування Клімонорму");
• доброякісні/злоякісні новоутворення печінки (тепер або в анамнезі);
• важкі захворювання печінки;
• порфірія;
• вагітність або підозра на неї.

Спосіб застосування та дозування 

Клімонорм, як і будь-який інший препарат, який застосовується у рамках замісного гормонального лікування, приймають циклічно: у перші дев'ять днів – щодня по одній жовтій таблетці, у наступні 12 – щодня по одній коричневій. Через три тижні (коли пацієнтка вип'є дев'ять жовтих і 12 коричневих таблеток), потрібно зробити перерву на тиждень (сім днів). У цей час має з'явитися кровотеча, схожа на менструальні виділення. Неважливо, закінчилася вона чи ні, через сім днів перерви необхідно знову приступити до прийому таблеток, але вже з іншої упаковки.

Якщо жінка перед цим не застосовувала комбінованих лікарських засобів для проведення циклічної замісної гормональної терапії.  

Розпочати лікування можна у будь-який зручний час.

Якщо застосовувала. Перед тим, як розпочати терапію Клімонормом, слід завершити цикл попередньої (іншим/іншими препаратами) і зробити перерву.

Розпочинати лікування Клімонормом або продовжувати його потрібно з найменшої дози, яка тільки може дати бажаний терапевтичний ефект протягом найкоротшого, наскільки це можливо, проміжку часу (більше інформації на цю тему – у розділі "Особливості застосування Клімонорму").

У разі пропуску прийому таблетки.

Прийняти препарат слід у наступні півдоби (12 годин), але чим швидше, тим краще. Якщо не вдалося прийняти таблетку протягом окресленого періоду, необхідно прийняти наступного дня відповідно до схеми прийому вказаного лікарського засобу. Чим більше пропусків, тим вищий ризик виникнення раптової кровотечі або мажучих кров'янистих виділень.

Схема і тривалість прийому Клімонорму.

Таблетки приймають щодня (по одній) у визначений час – ковтають цілою, запивши водою (достатньою її кількістю). Аби звести до мінімуму ризик виникнення порушень роботи кишечника та шлунка, таблетки бажано приймати незадовго до сну.

Як довго повинна тривати терапія Клімонормом, визначає лікар.

Побічні реакції

Нижчеперелічені дані про зв'язок виникнення небажаних побічних реакцій із прийомом таблеток були отримані у ході клінічних досліджень, в яких взяло участь 588 пацієнток, і постмаркетингового спостереження за 10115 пацієнтками:

частіше, ніж в одному випадку на 10000, але рідше, ніж в одному на 1000 прийом Клімонорму може супроводжуватися розладами сну; втратою волосся; тромбозом**, артеріальною гіпотензією, поверхневим тромбофлебітом; зміною статевого потягу;

частіше, ніж в одному випадку на 1000, але рідше, ніж в одному на 100 – підвищенням рівня цукру у крові, зміною ваги, анемією, гіпербілірубінемією; погіршенням пам'яті*, запамороченням, затьмаренням свідомості; порушенням зору; нудотою, блюванням, болем і здуттям живота, диспепсичними проявами, закрепом*; вугровими висипаннями і свербежем шкіри, себореєю; бронхітом, іншими інфекційними захворюваннями дихальної системи; тахікардією, відчуттям серцебиття, іншими порушеннями роботи серця, гемороїдальними вузлами, варикозним розширенням вен, іншими проблемами зі судинами; припливами, відчуттям важкості і набряками нижніх кінцівок, втомою, болем з локалізацією у тазу; алергічними та реакціями підвищеної чутливості; холециститом, холангітом, порушеннями роботи печінки; порушеннями менструального циклу (зокрема кровотечами у період між менструаціями), вагінітом*/вульвовагінітом, цервікальною дис- і гіперплазією*, гіперплазією/гіпертрофією ендометрію*, злоякісною пухлиною з локалізацією у грудній залозі, маститом*; перепадами настрою з домінуванням депресії і підвищеної тривожності;

частіше, ніж в одному випадку на 100, але рідше, ніж в одному на 10 – головним болем (аж до розвитку мігрені); артеріальною гіпертензією; болем і відчуттям напруженості у грудних залозах, неоплазією грудної залози та іншими її доброякісними захворюваннями.

*До кінця невідомо, чи потрапляють перелічені небажані побічні явища до категорії "нечасто" (у цій інструкції вона позначена як "частіше, ніж в одному випадку на 1000, але рідше, ніж в одному на 100"), оскільки вибірки досліджень, які проводилися за участю пацієнток, що з огляду на нестачу естрогенів у клімактеричний період, потребували замісного гормонального лікування, є надто малими.

**Пацієнтки, які проходять замісне гормональне лікування, мають більший ризик захворіти на венозну тромбоемболію (зокрема тромбоемболію легеневої артерії, тромбоз глибоких вен малого тазу/нижніх кінцівок), ніж ті жінки, які його не проходять (більше інформації на цю тему – у розділах "Протипоказання" та "Особливості застосування Клімонорму").

Підвищення ризику появи злоякісних пухлин у грудних залозах

Якщо пацієнтка довше п'яти років застосовує у терапії комбінацію гестагену і естрогену, цей ризик зростає вдвічі. При монотерапії естрогеном, він є дещо нижчим. Чим довше жінка приймає препарати цих гормонів, тим більша ймовірність, що з часом у неї з'явиться злоякісне новоутворення у молочній залозі (більше інформації на цю тему – у розділі "Особливості застосування Клімонорму").

Результати "Дослідження мільйона жінок" – найбільш масштабного епіддослідження, під час якого оцінювався додатковий ризик появи злоякісної пухлини у молочній залозі пацієнтки, що проходить замісне гормональне лікування довше п'яти років

Вік пацієнток	Зафіксовані додаткові випадки раку молочної залози на 1000 жінок, які не вдавалися до замісного гормонального лікування протягом п'яти років*	Можливий ризик (відносна величина)#	Зафіксовані додаткові випадки раку молочної залози на 1000 пацієнток, які вдавалися до замісного гормонального лікування протягом п'яти років (довірчий інтервал становить 95%)
При прийомі лише естрогенів
Від 50 до 65 років	Від 9 до 12	1,2	Один, максимум два (жодного випадку або максимум три)
При комбінації естрогену з гестагеном
Від 50 до 65 років	Від 9 до 12	1,7	6 (від 5 до 7)
* У погодженні із вихідними даними щодо частоти таких випадків у розвинутих країнах. # Чим довше пацієнтка приймає таку терапію, тим вищий є цей ризик. З огляду на те, що вихідні дані щодо частоти випадків злоякісних пухлин грудної залози у пацієнтках із країн ЄС можуть відрізнятися між собою, відповідно, різниться й кількість додаткових випадків їх виникнення.

Результати аналогічного дослідження "Ініціатива здоров'я жінок" (найбільше рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження, яке коли-небудь проводилося у США)

Вік пацієнток	Зафіксовані випадки раку молочної залози на 1000 жінок, які протягом п'яти років приймали плацебо	Можливий ризик (відносна величина)/у разі, якщо довірчий інтервал – 95%	Зафіксовані додаткові випадки раку молочної залози на 1000 пацієнток, які вдавалися до замісного гормонального лікування протягом п'яти років (довірчий інтервал становить 95%)
При прийомі лише кон'югованого еквінного естрогену
Від 50 до 79 років	21	0,8 (від 0,7 до 1,0)	4 (від -6 до 0)*
При поєднанні кон'югованого еквінного естрогену з медроксипрогестерону ацетатом#
Від 50 до 79	14	1,2 (від 1,0 до 1,5)	+4 (від 0 до 9)
* У пацієнток, яким була проведена гістеректомія і в яких не зростав ризик появи злоякісної пухлини у грудній залозі.  # У пацієнток, які не проходили замісного гормонального лікування до початку проведення згаданого дослідження, ризик раку молочної залози у перші п'ять років проведення терапії не зростав, але через п'ять років був вищим, ніж у тих жінок, які не проходили такого лікування.

Рак внутрішньої слизової оболонки тіла матки (ендометрію)

Пацієнтки у клімактеричний період, яким не проводилася гістеректомія

Захворіти ризикує п'ять жінок із 1000, яким не видалили матку і які не проходять замісного гормонального лікування. Пацієнткам, в яких збережена матка, монотерапія естрогенами протипоказана, оскільки таке лікування пов'язане із високим ризиком розвитку раку внутрішньої слизової оболонки цього органу (більше інформації на цю тему – у розділі "Особливості застосування Клімонорму"). Як показали епідеміологічні дослідження, ризик виникнення цієї патології у пацієнток віком 50-65 років, зростає від зазначених п'яти (на 1000 жінок) до 55 зафіксованих додаткових випадків. Чим довше тривало лікування естрогенами і чим більшими були дози гормону, тим вищим був цей ризик. Знизити його можливо завдяки додаванню гестагену (щонайменше 12 днів поспіль протягом одного циклу). У пацієнток, які брали участь у "Дослідженні мільйона жінок" і які протягом п'яти років проходили комбіноване послідовне чи постійне замісне гормональне лікування, ризик розвитку онкологічного захворювання ендометрію не підвищувався. Відносний ризик дослідники оцінили у 1,0, а при довірчому інтервалі 95% - від 0,8 до 1,2.

Карцинома яєчників

Тривала монотерапія естрогеном, а також комбінацією естрогену з гестагеном (для проведення замісного гормонального лікування) може дещо підвищувати ризик появи злоякісних процесів з локалізацією у цьому органі. Як показало "Дослідження мільйона жінок", проведення замісного гормонального лікування упродовж п'яти років пов'язують з одним додатковим випадком раку яєчників на 2,5 тисячі пацієнток, які проходили таке лікування.     

Онкологічні захворювання печінки

Терапію стероїдними гормонами (у поодиноких пацієнток) пов'язують із появою доброякісних пухлин з локалізацією у цьому органі. Дещо рідше – із появою злоякісних, що можуть супроводжуватися внутрішньочеревними кровотечами і призводити до летальних наслідків. Якщо пацієнтка скаржиться на сильний біль "під ложечкою" (в епігастральній ділянці), встановлено факт збільшення печінки або у жінки є прояви кровотечі у черевній порожнині, при диференційній діагностиці необхідно врахувати наявність пухлин печінки у неї, оскільки вищепереліченими ознаками можуть проявлятися онкопатології цього органу.    

ВТЕ (гостра емболія вен)

У пацієнток, які проходять замісне гормональне лікування, ймовірність гострої закупорки вен чи легеневої артерії тромбом, утворення згустку крові у системі глибоких вен, зростає в 1,3-3 рази. Найбільший ризик розвитку гострої емболії вен зберігається впродовж першого року проведення гормонального замісного лікування. Далі він дещо знижується (більше інформації на цю тему – у розділі "Особливості застосування Клімонорму").

Результати "Дослідження мільйона жінок" щодо ймовірності виникнення гострої емболії вен у пацієнток, які впродовж п'яти років проходили замісне гормональне лікування

Вік пацієнток	Зафіксовані випадки ВТЕ на 1000 жінок, які протягом п'яти років приймали плацебо	Можливий ризик (відносна величина)/у разі, якщо довірчий інтервал - 95%	Зафіксовані додаткові випадки венозної тромбоемболії на 1000 пацієнток, які вдавалися до замісного гормонального лікування протягом п'яти років (довірчий інтервал становить 95%)
При прийомі естрогенів внутрішньо (монотерапії гормонами)*
Від 50 до 59 років	7	1,2 (від 0,6 до 2,4)	1 (від -3 до 10)
При поєднанні естрогену з гестагеном (при прийомі гормонів внутрішньо)
Від 50 до 59 років	4	2,3 (від 1,2 до 4,3)	5 (від 1 до 13)
*У дослідженні взяли участь пацієнтки після проведення гістеректомії у них.

Ризик розвитку ІХС (ішемічної хвороби серця)

Якщо пацієнтка проходить комбіноване естроген-гестагенове замісне гормональне лікування, такий ризик зростає (за умови, що жінка – старша 60-ти років) (більше інформації на цю тему – у розділі "Особливості застосування" Клімонорму").

Ризик гострого порушення мозкового кровообігу

При монотерапії естрогенами, а також при комбінованому лікуванні естрогенами та гестагенами, ризик розвитку ішемічного інсульту у таких пацієнток зростає у півтори рази, у той час як ризик геморагічного – зберігається на тому ж рівні. Вік і тривалість прийому таблеток на можливий ризик розвитку гострих порушень мозкового кровообігу не впливають, проте з огляду на те, що основний ризик розвитку інсульту пов'язаний із віком (чим старша людина, тим він вищий), у пацієнток, які проходять замісне гормональне лікування, він так само буде зростати у процесі старіння організму (більше інформації на цю тему – у розділі "Особливості застосування Клімонорму").

Об'єднані результати "Дослідження мільйона жінок" щодо ймовірності виникнення інсульту* у пацієнток, які впродовж п'яти років проходили замісне гормональне лікування

Вік пацієнток	Зафіксовані випадки ішемічного інсульту на 1000 жінок, які протягом п'яти років приймали плацебо	Можливий ризик (відносна величина)/у разі, якщо довірчий інтервал - 95%	Зафіксовані додаткові випадки гострого порушення мозкового кровообігу (ішемічного інсульту) на 1000 пацієнток, які вдавалися до замісного гормонального лікування протягом п'яти років (довірчий інтервал становить 95%)
Від 50 до 59 років	8	1,3 (від 1,1 до 1,6)	3 (від 1 до 5)
* Відмінностей між двома видами інсультів (ішемічним/геморагічним) не встановлено.

Поєднання естрогену з прогестагеном пов'язують з виникненням захворюванням жовчного міхура та розвитком старечого слабоумства (у пацієнток старших 65-ти років) (більше інформації на цю тему – у розділі "Особливості застосування Клімонорму"), шкірними хворобами/патологіями підшкірної клітковини (хлоазмою, мультиформною/вузликовою еритемами, судинною пурпурою), індукцією/посиленням проявів набряку Квінке, що є наслідком застосування у терапії екзогенних естрогенів (у пацієнток, в яких діагностовано спадковий ангіоневротичний набряк), подразненням очей, що виникає при носінні контактних лінз, кропив'янкою, збільшенням грудних залоз, виділеннями з них, гірсутизмом, екземою, болем у ногах/спині, збільшенням розмірів лейоміоми/міоми матки, інфарктом міокарда, хореєю, затримкою рідини в організмі, вагінальними виділеннями (зміною їх характеру), підвищенням апетиту, ерозіями шийки матки, носовими кровотечами, висипаннями на шкірі, дисменореєю, сіпанням м'язів, зміною толерантності до глюкози, естрогензалежною неоплазією (доброякісною/злоякісною), інсультом, жовчнокам'яною хворобою, ектропіоном, ознаками, характерними для циститу, інфекційними захворюваннями верхніх відділів сечостатевої сфери.

Передозування

Прийом надмірної дози препарату може супроводжуватися нудотою, блюванням, вагінальними кровотечами та відчуттям напруженості у грудних залозах. В окремих випадках доцільно провести симптоматичну терапію. 

Особливості застосування Клімонорму

До терапії вказаним лікарським засобом потрібно приступати лише у разі появи хворобливих ознак, характерних для клімактеричного періоду, якщо вони суттєво погіршують якість життя пацієнтки, негативно впливають на її працездатність тощо. Оскільки замісне гормональне лікування є тривалим, слід щонайменше раз на рік фахово оцінювати співвідношення можливої користі та потенційних ризиків при прийомі препарату.

Дані, які дозволяють оцінити ризики при проведенні замісного гормонального лікування у пацієнток, в яких передчасно настала менопауза, є обмеженими, проте з огляду на те, у пацієнток молодшого віку абсолютний ризик появи небажаних побічних ефектів від прийому Клімонорму є нижчим, при оцінці співвідношення можливої користі і потенційних ризиків при прийомі вказаного лікарського засобу лікар повинен акцентувати більшу увагу на можливій користі, ніж на потенційних ризиках, як це є у разі, якщо пацієнтка – старшого віку.

Дослідження (медичні та контрольні)

До того, як приступити до проведення замісного гормонального лікування або відновити таку терапію, лікар-куратор зобов'язаний зібрати повний анамнез пацієнтки (як персональний, так і сімейний). Проаналізувавши зібрану інформацію, можливі протипоказання і застереження необхідно провести гінекологічний огляд, а також оглянути грудні залози. Така пацієнтка повинна перебувати на постійному контролі лікаря. Як часто жінка мусить проходити відповідні огляди, обстеження і т.д. у кожному випадку визначається лікарем окремо. 

Про будь-які зміни у грудних залозах пацієнтка зобов'язана повідомити лікарю (більше інформації на цю тему – у цьому ж розділі у підрозділі "Злоякісні пухлини грудних залоз"). З профілактичною метою (згідно зі сучасними медичними нормативами та характером менопаузи у конкретної пацієнтки) проводиться мамографічне обстеження її залоз.

В окремих випадках (за рахунок стимуляції естрогенами) прийом препарату може супроводжуватися аномальною матковою кровотечею. Якщо у жінки часто виникають маткові кровотечі (або спостерігаються на постійній основі), слід провести комплексну перевірку стану внутрішньої слизової тіла її матки (ендометрію).

Необхідність постійного моніторингу самопочуття пацієнтки

Якщо у жінки, яка проходить замісне гормональне лікування, виявляли раніше або виявили тепер:

• ендометріоз/міому/лейоміому матки;
• підвищений ризик появи естрогензалежних новоутворень (наприклад, у мами чи доньки пацієнтки діагностували злоякісну пухлину грудної залози);
• діабет (у т.ч. без судинних ускладнень);
• мігрень (або жінка скаржиться на напади сильного головного болю);
• гіперплазію ендометрію, що мала місце у минулому;
• астму;
• фібрознокістозну мастопатію;
• рецидив холестатичного свербежу/жовтяниці, які вперше були діагностовані під час вагітності пацієнтки або під час попереднього лікування стероїдними статевими гормонами;
• малу хорею;
• серповидноклітинну анемію;
• підвищений ризик гострої емболії судин;
• артеріальну гіпертензію;
• жовчнокам'яну хворобу;
• системний червоний вовчак;
• епілепсію;
• отосклероз;
• синдром Дабіна-Джонсона або його легку форму – синдром Ротора;
• патологічне ожиріння (індекс маси тіла жінки перевищує 40 кг/м²);
• спадковий набряк Квінке,

така пацієнтка вимагає постійного медичного контролю, особливо якщо впродовж періоду вагітності чи на тлі проведення попереднього/замісного гормонального лікування у неї виник/погіршився перебіг однієї із вище перелічених патологій або станів.

Випадки, коли треба негайно припинити терапію Клімонормом

Якщо у жінки:

• діагностували жовтяницю чи порушення роботи печінки;
• турбує незвично сильний головний біль (як при мігрені) або розвинулася власне ця хвороба, особливо якщо подібний біль виник вперше і супроводжується продромальними симптомами інсульту;
• виник рецидив холестатичного свербежу/жовтяниці, які вперше спостерігалися під час вагітності пацієнтки або під час попереднього лікування стероїдними статевими гормонами;
• "пливе" зображення перед очима або з'явилися інші розлади зору;
• істотно підвищився кров'яний тиск;
• стало відомо про вагітність жінки;
• є ознаки гострої емболії судин/підозра не неї,

потрібно відразу припинити прийом таблеток та звернутися до лікаря.

Доброякісні і злоякісні захворювання ендометрію: гіперплазія і рак

Якщо пацієнтка тривалий час приймає лише естрогени і їй не проводилася гістеректомія, у неї підвищується ризик розвитку цих патологій, зокрема раку у 2-12 разів (порівняно з тими жінками, які не проходять замісного гормонального лікування). Чим довше триває терапія і чим більшою є доза гормону, тим вищий ризик (більше інформації на цю тему – у розділі "Небажані побічні реакції"). У разі припинення прийому таблеток додатковий ризик зберігається впродовж 10 років мінімум. Нівелювати його у пацієнток зі збереженою маткою можна завдяки додатковому циклічному прийому гестагену впродовж мінімум 12 днів на місяць або впродовж циклу, який триває 28 днів чи безперервній комбінованій терапії (естроген + гестаген).

У перші місяці прийом таблеток може супроводжуватися проривними кровотечами або мажучими кров'янистими виділеннями з піхви. Якщо ці симптоми виникли протягом або після проведеного лікування, потрібно з'ясувати їх причину, що передбачає забір зразка ендометрію та проведення його гістологічного дослідження. Біопсія дозволить виключити або виявити рак ендометрію.

Під дією естрогену розмір міоми (фіброзної пухлини матки) може змінюватися у бік її збільшення. Якщо такий небажаний побічний ефект має місце, потрібно відмовитися від подальшої терапії естрогенами – так само, як і у разі виникнення та прогресування ендометріозу у пацієнтки.

Злоякісні пухлини грудних залоз

Дані, отримані у ході досліджень, підтверджують, що тривала комбінована терапія естрагенами і гестагенами (ймовірно, так само, як і замісне гормональне лікування монопрепаратами естрогенів) пов'язана з підвищенням ризику появи злоякісних новоутворень у молочних залозах.

Поєднання естрогену з гестагеном

Як показала "Ініціатива здоров'я жінок" (рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження), а також проведене епіддослідження, у пацієнток, які при проведенні замісного гормонального лікування поєднують естрогени із гестагенами, на третій рік терапії підвищується ризик появи злоякісних пухлин у грудних залозах (більше інформації на цю тему – у розділі "Небажані побічні реакції").

Застосування у терапії лише естрогенів

Дані, отримані у ході дослідження "Ініціатива здоров'я жінок", не підтверджують ризик появи злоякісних пухлин у грудних залозах пацієнток, яким видалили матку і які проходять монотерапію естрогенами. Спостереження за такими хворими демонструють, що такий ризик (порівняно з жінками, яким призначали комбіноване лікування естрогенами з гестагенами) зростає, але ненабагато (більше інформації на цю тему – у розділі "Небажані побічні реакції"), виникає тільки через кілька років прийому таблеток і через кілька (щонайпізніше через п'ять) після завершення терапії повертається до показників, притаманних конкретній віковій категорії.

Під час проведення замісного гормонального лікування (особливо при прийомі естрогенів з гестагенами), тканина грудних залоз стає більш щільною. Це потрібно враховувати при проведенні мамографії у пацієнток з підозрою на рак грудної залози.

Карцинома яєчників

Ця патологія діагностується у таких жінок рідше, ніж рак з локалізацією у грудній залозі. Ризик дещо підвищується якщо пацієнтка у рамках замісного гормонального лікування приймає виключно естрогени мінімум упродовж 5-10 років (більше інформації на цю тему – у розділі "Небажані побічні реакції"). При тривалому прийомі естрогенів з гестагенами ризик є таким самим або трохи нижчим, що засвідчують дані, отримані у ході досліджень, зокрема "Ініціативи здоров'я жінок" (більше інформації на цю тему – у розділі "Небажані побічні реакції"). 

ВТЕ (гостра емболія вен)/ТЕЛА (тромбоемболія легеневої артерії)

Ризик виникнення цих патологічних станів при проведенні замісного гормонального лікування дещо підвищується. ВТЕ якщо й виникає, то, як правило, впродовж першого року терапії (більше інформації на цю тему – у розділі "Небажані побічні реакції"). Більше ризикують пацієнтки з діагностованою тромбофілією. Прийом препаратів у рамках проведення замісного гормонального лікування додатково підвищує цей ризик, тому таким жінкам Клімонорм протипоказаний (більше інформації на цю тему – у розділі "Протипоказання").

Як засвідчили дані, які були отримані у ході проведення контрольованого рандомізованого клінічного дослідження, а також епіддосліджень у пацієнток, котрі проходять замісне гормональне лікування ризик виникнення гострої емболії вен зростає вдвічі і навіть втричі порівняно з жінками, які такої терапії не проходять зараз і не проходили у минулому. Проаналізувавши схильність/захворюваність на ВТЕ у 1000 учасниць досліджень, які не приймали вказаних гормональних препаратів, упродовж п'яти років було виявлено три випадки ВТЕ у жінок віком 50-59 та вісім – у жінок віком 60-69. Якщо опиратися на цю статистику, можна стверджувати, що серед 1000 жінок, які є здоровими (мається на увазі відсутність у них інших захворювань) і застосовують цей препарат у рамках проведення замісного гормонального лікування впродовж п'яти років, будуть фіксуватися додаткові 2-6 випадків гострої емболії вен (у середньому – чотири випадки) у жінок віком 50-59 років та 5-15 (у середньому – дев'ять випадків) у пацієнток віком 60-69 років.       

Загальновизнані чинники ризику гострої емболії вен:

• терапія естрогенами;
• об'ємні хірургічні втручання;
• ожиріння (коли індекс маси тіла пацієнта/пацієнтки перевищує 30 кг/м²);
• системний червоний вовчак;
• вік хворого (61+ для чоловіків, 56+ для жінок);
• тривале перебування у нерухомому положенні (внаслідок хвороби чи травми);
• вагітність і період після пологів;
• онкопатології;
• варикозне розширення вен (щодо того, чи цей фактор може стати причиною розвитку ВТЕ дискусії у медичному середовищі тривають досі).

Якщо у пацієнтки накладається кілька таких чинників або наявний лише один з вищеперелічених, але він є яскраво вираженим, ризик виникнення гострої емболії вен у неї є вищим. У такому разі лікарю слід фахово оцінити співвідношення можливої користі та потенційних ризиків для здоров'я пацієнтки, що дозволить прийняти рішення про призначення або відмову від проведення замісного гормонального лікування.

Необхідно враховувати, що ризик розвитку ВТЕ може бути тимчасовим (наприклад, з огляду на тривале перебування у нерухомому положенні чи проведення об'ємного оперативного втручання). Пацієнтка, яка на момент проведення хірургічного втручання, проходила замісне гормональне лікування, потребує пильного медичного нагляду та профілактичних заходів, які з великою вірогідністю дозволять уникнути розвитку гострої емболії вен. При тривалому перебуванні у нерухомому положенні (у всіх випадках до уваги слід брати його причину) може виявитися доцільним тимчасово перервати прийом препаратів, передбачених схемою проведення замісного гормонального лікування. Після повного відновлення рухливості терапію можна поновити.

Якщо у пацієнтки у минулому не було зафіксовано гострої емболії вен, але у її доньки/матері діагностували цей патологічний стан у молодому віці, рекомендується обстежити жінку на предмет наявності порушень згортання крові. Водночас слід враховувати, що таке дослідження не є достатньо інформативним і дозволяє виявити тільки невеликий відсоток таких порушень. Якщо з'ясується, що пацієнтка схильна до утворення згустків крові, які потенційно можуть заблокувати судини (зокрема, вени) і при цьому таку ж проблему виявили у її рідних (або у пацієнтки діагностували нестачу білків S і/або С чи антитромбіну, або поєднання цих станів), проводити замісне гормональне лікування протипоказано.

Якщо пацієнтка приймає антикоагулянти, лікар, перед тим як призначити жінці замісне гормональне лікування, мусить оцінити співвідношення можливої користі і потенційних ризиків для її здоров'я.

У разі якщо гостра емболія вен розвинулася невдовзі після початку прийому препарату у рамках замісного гормонального лікування (сильно набрякли і болять ноги, з'явилася задишка, раптовий біль з локалізацією у грудній клітці), необхідно перервати терапію та негайно звернутися по медичну допомогу.

Ризик розвитку ІХС (ішемічної хвороби серця)

Як показали рандомізовані контрольовані дослідження, неважливо, хворіє жінка на ішемічну хворобу серця чи цієї патології у неї немає, ані естрогени/гестагени (їх поєднання у рамках замісного гормонального лікування), ані самі естрогени не знижують ризику розвитку у такої пацієнтки інфаркту міокарда.

Два великі клінічні дослідження ("Ініціатива здоров'я жінок" та Дослідження серця комбінованого (естроген/прогестин) замісного лікування) виявили, що впродовж першого року прийому таблеток зростає ризик виникнення серцево-судинних патологій і жодних переваг для здоров'я пацієнток, які проходять таку терапію, немає. Інформації на тему, як інші лікарські засоби, що застосовуються у рамках проведення замісного гормонального лікування впливають на зростання захворюваності на серцево-судинні патології та показники смертності від них, - недостатньо (з огляду на відсутність великої кількості контрольованих рандомізованих досліджень, які б пролили світло на це питання).

Поєднання естрогенів з гестагенами

При проведенні комбінованої терапії цими гормонами можливий ризик виникнення ішемічної хвороби серця, хоч і ненабагато, але зростає. Базовий ризик напряму пов'язаний із віком пацієнта/пацієнтки, відтак додатковий на тлі проведення комбінованого замісного гормонального лікування (естрогени + гестагени) зростає, проте тільки у пацієнток, що перебувають у клімактеричному та постклімактеричному періоді (у молодих здорових жінок він є незначним).  

Монотерапія естрогенами

Як було доведено під час рандомізованих контрольованих досліджень, у пацієнток, яким провели гістеректомію і які приймають виключно естрогени, ризик виникнення ішемічної хвороби серця не є вищим, ніж в інших жінок (зі збереженою маткою, які застосовують комбіновану терапію тощо).

Гостре порушення мозкового кровообігу (інсульт)

Проведення замісного гормонального лікування (як монотерапія естрогенами, так і комбінована терапія естрогенами + гестагенами) підвищує ризик розвитку гострого порушення мозкового кровообігу у півтора рази. Можливий ризик (відносна його величина) не пов'язаний ані з віком, ані з часом, який минув від початку згасання репродуктивної функції у жінки. Водночас базовий залежить власне від віку, тому при проведенні замісного гормонального лікування він пов'язаний не з дією гормонів, що входять до складу препаратів, а з природнім старінням організму (чим старша пацієнтка, тим вищий ризик), більше інформації на цю тему – у розділі "Небажані побічні реакції".

Дослідження "Ініціатива здоров'я жінок" (масштабне рандомізоване клінічне дослідження) виявило: у здорових пацієнток, які застосовують у терапії (безперервній) кон'юговані еквінні естрогени і медроксипрогестерон ацетат ймовірність виникнення інсульту (вторинної кінцевої точки) зростає.

Серед 1000 учасниць дослідження віком 50-59 років, яким впродовж останніх п'яти років не призначали замісне гормональне лікування було зафіксовано три випадки інсульту; серед пацієнток віком 60-69 років – 11 таких випадків. Прогнозується, що серед 1000 пацієнток, які впродовж п'яти наступних років будуть проходити комбіновану терапію кон'югованими еквінними естрогенами і медроксипрогестероном статистика по додаткових випадках інсульту буде виглядати так: у жінок віком 50-59 років – 0-3 випадки (у середньому – один), віком 60-69 років – 1-9 випадків (у середньому – чотири).

Інші патологічні стани, які не були описані вище

Терапія Клімонормом не передбачає захисту від ВІЛ-інфекції чи небажаної вагітності.

З огляду на те, що прийом естрогенів може викликати затримку рідини в організмі, жінки, в яких виявлено порушення роботи нирок та/або серця, потребують пильного медичного нагляду і контролю, особливо у разі термінальної стадії ниркової недостатності, оскільки у таких пацієнток може підвищуватися концентрація діючих речовин лікарського засобу у циркулюючій крові.

Рідко, але Клімонорм може провокувати появу хлоазм (у групі ризику – жінки, в яких гіперпігментація вже виникала під час вагітності). Якщо пацієнтка схильна до появи хлоазм/потерпала від гіперпігментації у минулому, їй бажано уникати прямих сонячних променів та UV-опромінення (не засмагати, у т.ч. у солярії).

У деяких випадках прийом естрогенів пов'язують з виникненням жовчнокам'яної хвороби та інших патологій жовчного міхура.

Рідко, але проведення гормональної терапії (зокрема замісної) може стимулювати появу доброякісних і ще рідше – злоякісних новоутворень з локалізацією у печінці, які (в окремих випадках) можуть стати причиною внутрішньочеревної кровотечі.

Зв'язок між хронічним підвищенням кров'яного тиску та проведенням замісного гормонального лікування не встановлений. У деяких пацієнток може дещо підвищуватися тиск, але у більшості випадків це не має важливого клінічного значення. У ситуації, коли показники кров'яного тиску під час проведення такої терапії залишаються стабільно високими, доцільно розглянути можливість відмови від прийому гормональних препаратів (у т.ч. Клімонорму).

Якщо у жінки виявили гіпербілірубінемію (синдром Дабіна-Джонсона, його легку форму – синдром Ротора або інші неважкі порушення роботи печінки), така пацієнтка потребує ретельного медичного спостереження і регулярного контролю роботи цього органу. Якщо результати печінкових проб викликають занепокоєння у лікаря, замісне гормональне лікування необхідно припинити.

Незважаючи на те, що замісне гормональне лікування пов'язують зі зміною толерантності до глюкози та периферичної резистентності до інсуліну, у пацієнток, що страждають на діабет, коригувати схему прийому препарату не потрібно, проте потрібно моніторити стан їх здоров'я. 

Пацієнтки з доброякісним новоутворенням гіпофізу (пролактиномою) потребують пильного медичного нагляду, зокрема регулярного контролю рівня пролактину у плазмі крові.

Якщо у жінки у минулому діагностували гіпертригліцеридемію, такій пацієнтці необхідне особливе спостереження на час терапії естрогенами або їх комбінацією з прогестероном. Існує інформація, що при прийомі естрогенів в окремих випадках може суттєво зростати рівень тригліцеридів у сироватці крові, а це, своєю чергою, може призвести до запалення підшлункової залози (панкреатиту).

За рахунок підвищення рівня глобуліну, який відповідає за зв'язування тироксину, зростає циркулюючий загальний тиреоїдний гормон. Це можливо з'ясувати завдяки визначенню рівня йоду, який зв'язується із протеїнами, Т4 (визначається за допомогою радіоімунологічного дослідження або хроматографічного розділення) і Т3 (також із використанням згаданого радіоімунологічного дослідження). На підвищення Т3Г (глобуліну, який зв'язує тироксин) вказує зниження поглинання Т3 смолою, при цьому вільні Т3 і Т4 (їх концентрація) не змінюється – так само, як і концентрація гормонів (біологічно активних/вільних). Натомість рівні інших білків у плазмі крові (серед них – глобулінів, які зв'язують кортикоїди і статеві стероїди, у результаті чого підвищується їх концентрація у циркулюючій крові; субстрату та ангіотензіногену реніну, церулоплазміну, альфа-1-антитрипсину) можуть підвищуватися.

Чи покращує препарат когнітивні функції мозку – інформація на цю тему відсутня. Існують лише дані, які підтверджують підвищення ризику виникнення старечого слабоумства у пацієнток старших 65-ти років, які проходять безперервне комбіноване або монозамісне гормональне лікування.

У разі спадкового ангіоневротичного набряку є ризик індукування/посилення його проявів (за рахунок дії екзогенних естрогенів).

Реакція організму на допоміжні речовини вказаного лікарського засобу     

При спадковій непереносимості фруктози, нестачі сахарози-ізомальтази і мальабсорбції глюкози-галактази застосовувати Клімонорм у терапії забороняється.

Взаємодія з іншими медикаментами та інші види взаємодій

Якщо пацієнтка додатково приймає препарати, які індукують метаболізуючі ферменти (у т.ч. цитохром-З-450-залежної системи), це може вплинути на посилення біотрансформації гормонів (естрогену і гестагену). До таких препаратів належать: фенобарбітал, карбамазепін, топірамат, примідон, фенітоїн, окскарбазелін, фелбамат (протисудомні лікарські засоби); рифампіцин, невірапін, рифабутин, ефавіренз (лікарські засоби, націлені на боротьбу з інфекційними агентами); гризеофульвін; фенілбутазон і його солі; мепробамат.   

Симптоми індукції ферментів можуть не проявлятися впродовж двох і навіть трьох тижнів (але це – максимум), після чого вона може набути сталого характеру і тривати після завершення лікування щонайменше ще протягом місяця (чотирьох тижнів).

Нелфінавір і ритонавір є сильними інгібіторами, однак при одночасному їх прийомі зі стероїдними гормонами можуть виявляти ензиміндукуючий ефект.

При поєднанні з фітопрепаратами, до складу яких входить звіробій, біотрансформація естрогенів і гестагенів може посилюватися, наслідком чого може стати не тільки зниження їхнього терапевтичного ефекту, а й погіршення тривалості і важкості маткових кровотеч.

При прийомі лікарських засобів на кшталт кетоконазолу, які блокують метаболізуючі ферменти разом із Клімонормом, концентрація діючих речовин останнього у сироватці крові може зростати. Естрогени здатні підсилювати небажані побічні реакції, які супроводжують терапію іміпраміном.

При лікуванні циклоспорином знижується коефіцієнт очищення від цього фармацевтичного інгредієнту печінкою, внаслідок чого підвищується концентрація не лише циклоспорину, а й трансаміназ і креатиніну.  

Естрогени можуть посилювати терапевтичну дію кортикостероїдів.

У разі одночасного проведення замісного лікування тиреоїдними гормонами пацієнтка може потребувати вищої дози левотироксину.

Приймаючи активоване вугілля та/або антибактерійні препарати (зокрема тетрацикліни чи ампіцилін) одночасно із Клімонормом, кишкова флора пацієнтки зазнає змін, у результаті чого може знизитися концентрація діючих речовин вказаного лікарського засобу, що, відповідно, негативно вплине на його терапевтичний ефект (знизить його), внаслідок чого збільшиться частота і рясність кровотеч, які виникають у міжменструальний період.

Зважаючи на те, що естрогени здатні знижувати толерантність до глюкози, а також реакцію організму на інсулін, це може призвести до потреби прийому цукрознижуючих препаратів чи введення інсуліну або зміни їх дозування.

При прийомі естрогенів необхідно враховувати, що гормональна терапія може впливати на результати аналізів, які допомагають оцінити толерантність організму пацієнтки до глюкози, функціональний стан її щитовидної залози (більше інформації на цю тему – у розділі "Особливості застосування Клімонорму"), печінки, нирок та наднирників, рівень транспортерів (протеїнів), зокрема гормону, який відповідає за зв'язування глобулінів, ліпідів (фракцій ліпопротеїнів), показники фібринолізу/коагуляції, біотрансформації карбогідратів тощо, хоча у більшості випадків результати лабораторних досліджень показують або норму (якщо жінка не має інших супутніх патологій), або відхилення, якщо такі захворювання є, що не пов'язано напряму із лікуванням статевими стероїдами.

Застосування при вагітності

Препарат не призначають пацієнткам, якщо відомо про їхню вагітність або відомо, що жінка перебуває у лактаційному періоді. Якщо під час терапії з'ясується, що пацієнтка вагітна, від подальшого прийому цього препарату слід відмовитися.

У ході клінічних досліджень, в яких взяла участь обмежена кількість пацієнток, які були на той час вагітними, не виявили негативного впливу левоноргестрелу на розвиток плоду.

Більшість епіддосліджень не вказують на те, що комбінація двох гормонів – естрогену та гестагену при їх застосуванні під час вагітності (наприклад, якщо жінка ще не знала про настання вагітності у неї), виявляє тератогенний або фетотоксичний вплив на дитину, що перебуває в її утробі.

Вплив на швидкість реакції при управлінні автомобільним транспортом

Такий взаємозв'язок не простежується.

Діти

Клімонорм призначений виключно для пацієнток, які перебувають у клімактеричному періоді, відтак у терапії дітей не застосовується.

Ціна

Від 241 до 365 гривень за 21 таблетку (в комбі-упаковці – один блістер).

Термін і умови зберігання

Лікарський засіб рекомендується зберігати у місцях, до яких не мають доступу діти, за температури, яка не перевищує +25ºС, не довше п'яти років від дати виготовлення. Після закінчення терміну придатності препарат не застосовувати (підлягає утилізації).

Категорія відпуску

Клімонорм без рецепту лікаря в аптеках не відпускається.